本期看点：
1. Arvinas公司用于治疗帕金森病（PD）的在研蛋白降解剂ARV-102的1期临床试验数据积极，接受给药后第14天，患者脑脊液中靶蛋白水平降低约50%或以上。
2. 两款PI3Kα抑制剂zovegalisib和TOS-358公布积极早期临床数据，针对携带PI3Kα突变的转移性乳腺癌或其他实体瘤。

ARV-102：公布1期临床试验数据

Arvinas公布了其在研蛋白降解剂ARV-102的1期临床试验数据。该候选药物旨在特异性靶向并降解富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2），用于治疗帕金森病。研究结果显示，在接受治疗的PD患者中，ARV-102在所有给药剂量下均可在第14天实现脑脊液中LRRK2水平约50%或以上的降低，并在第28天持续维持这一降幅。值得一提的是，公司设定50%的降解目标，主要基于既往研究表明PD患者体内LRRK2水平约为健康人群的两倍。

该1期试验中的多剂量（MD）队列评估了每日20 mg至80 mg口服给药、持续28天的治疗效果。结果显示，ARV-102在多次给药后于脑脊液中的暴露水平呈剂量依赖性增加，提示其具备良好的脑部穿透能力。同时，药物在所有剂量下均实现显著的中枢神经系统中LRRK2蛋白的降解。此外，治疗还降低了与LRRK2变异及表达相关的内溶酶体和神经炎症生物标志物（如CD68、GPNMB），这些标志物此前已被证实在帕金森病及进行性核上性麻痹（PSP）等神经退行性疾病中升高。安全性方面，ARV-102整体耐受性良好，在多次给药后未观察到严重不良事件（SAEs）。

Zovegalisib：公布1/2期联合治疗试验数据

Relay Therapeutics公司日前公布了其在研PI3Kα突变体选择性抑制剂zovegalisib（RLY-2608）联合fulvestrant治疗携带PI3Kα突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的1/2期ReDiscover试验最新数据。该研究正在评估zovegalisib的安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及初步抗肿瘤活性，并探索其与fulvestrant及CDK抑制剂联合使用的潜力。数据显示，在推荐的3期剂量方案每日两次400 mg随餐给药条件下，试验结果与此前600 mg空腹给药队列的数据总体一致。截至2026年1月13日的数据截止日期，共有60名患者接受治疗，其中57名未检测到PTEN或AKT共突变，这一人群与计划中的关键性研究目标人群一致。所有患者此前均接受过CDK4/6抑制剂治疗，并在晚期阶段至少接受过一次内分泌治疗。

疗效数据显示，在57名可评估患者中，中位随访时间为12.0个月，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月（95% CI：7.3–13.0）。其中，携带激酶突变患者的中位PFS为11.2个月（n=33），非激酶突变患者为11.0个月（n=24）。在35名存在可测量病灶的患者中，确认客观缓解率（ORR）为43%（15/35），而在仅接受二线治疗的患者中，ORR达到52%（11/21）。安全性方面，截至数据截止日期，接受每日两次400 mg随餐方案治疗的60名患者总体耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAEs）主要为低级别、可控且可逆。

此外，zovegalisib联合fulvestrant目前正在3期ReDiscover-2试验中进一步评估，该研究比较该组合疗法与capivasertib联合fulvestrant在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后进展的PI3Kα突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。该联合方案已获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

TOS-358：公布1a期临床试验数据

Totus Medicines公司公布了其在研PI3Kα共价抑制剂TOS-358的1a期临床试验数据。TOS-358是一款具高度特异性、强效的PI3Kα抑制剂，可在临床前模型中实现近100%的PI3Kα抑制，诱导带有PI3Kα突变的异种移植实体瘤的细胞死亡，包含结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、头颈癌，且几乎没有观察到非靶向抑制。

此次公布的研究结果表明，TOS-358在既往接受过大量治疗的、携带PI3Kα突变的转移性乳腺癌及其他实体瘤患者中展现出潜在“best-in-class”药物特征。疾病控制率（DCR）达75%，且45%的患者用药时间超过24周。值得注意的是，在对PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路抑制剂耐药的患者中，67%实现了具有临床意义的疾病控制；而在PAM抑制剂不耐受的患者中，这一比例达100%。安全性方面，TOS-358未观察到骨髓抑制、肝毒性、眼部毒性或皮肤/黏膜毒性（如皮疹或口腔炎/黏膜炎），且2级腹泻或恶心的发生率均低于5%。需要使用胰岛素进行持续血糖控制的高血糖事件发生率小于4%，这些优势使TOS-358在联合疗法应用中具有良好的前景。