3月18日，FDA发布《药物开发中使用新方法学的一般考虑》行业指南草案。该指南旨在为药物研发者提供一个关于新方法学（New Approach Methodologies, NAM）的验证框架，进而优化对人体毒性的预测，并逐步减少对动物试验的依赖。

该指南是FDA继2025年12月简化单抗药物非临床研究之后，其“减少临床前安全性研究中动物试验的路线图”又一关键的一步，也是全球药监近年来不断推进动物试验替代的又一里程碑。

FDA并非出于动物福利考量，旨在以新技术提升药物开发效率

从FDA公告中的领导层言论可以看出，FDA推动扩大NAM应用的核心驱动力在于其提升药物开发效率与科学可靠性的潜力，并非源于动物福利考量。

卫生部长小肯尼迪亲自为指南背书，表示：“该草案推动了我们以与人体相关且科学严谨的方法取代动物试验这一承诺。明确的验证要求将帮助现代化工具赢得监管信心，并加速更安全、更有效的疗法惠及患者。”FDA局长Marty Makary和药品审评与研究中心（CDER）代理主任Tracy Beth Høeg也均强调NAM方法相比动物试验在技术上的优势和潜力。

该指南的发布亦回应了“让美国再次健康”委员会（MAHA Commission）战略报告中的关键建议，即“减少对通常无法复现复杂人类状况的动物研究的依赖”。

不强制要求验证，但字里行间凸显验证的必要性

指南明确指出，FDA并不强制要求申办者完成提交审评的NAM的验证。一个“切合目的”（fit-for-purpose）的NAM，即使未经验证，也可能足以解决特定的毒理学问题。另外，随着FDA对NAM工具的信心逐渐增强，它们可能被正式采纳以减少或替代特定动物试验。

FDA在指南中区分了“验证”（validation）与“认定”（qualification）两个关键概念。验证是一个确立程序在其特定“使用场景”（Context of Use, COU）下的准确性、可靠性和相关性的过程。认定则是确定一个药物开发工具及其COU在药物开发和监管审评中可被信赖用于进行特定解释和应用。指南强调，验证对于确立NAM数据在特定情况下的可靠性至关重要。FDA将审查药物开发项目中使用到的已认定或已验证的NAM的数据，以确定其在特定场景下的适用性。

但FDA指出，无论NAM是否已获认定，其验证都有助于确定所产生数据的质量以及结果应如何用于监管决策。申办者应考虑指南中描述的验证要素，以确保特定NAM切合目的。

NAM验证框架的四大核心要素

指南将NAM的验证框架提炼为四个相互关联的核心要素，要求申办者在研究设计与报告中予以全面考量。篇幅原因，本文仅作概要。FDA详细阐述了每个框架，并提出诸多示例，值得细读。

第一要素：使用场景（Context of Use, COU）

COU必须明确定义该NAM的预期用途和监管目的，以应对特定的药物开发决策场景。

一个充分的COU应能填补数据空白并实现一个或多个药物开发目标。其有效性在于能够回答科学或药物开发问题，使CDER能够利用该信息支持监管决策。

第二要素：人体生物学相关性（Human Biological Relevance）

人体生物学相关性指的是该NAM所生成的信息与以下两方面之间的关联性：药物在人体试验中的评估，以及对无法在临床试验中测量的毒性的预测能力。

指南建议建立人体生物学相关性的关键要点包括：NAM拟评估的生理学特征；NAM如何可靠地评估相关毒理学发现；NAM的生物学机制如何适用于人体临床试验中测量的结局。这要求开发者从机制层面阐明体外或计算机模型与人体生理和病理生理过程的关联，确保模型输出的指标具有临床转化意义。

第三要素：技术表征（Technical Characterization）

与动物研究类似，NAM的技术表征对于建立对该平台所获数据的科学信心、确保其足够稳健、可靠和可重复以量化特定终点而言至关重要。

该部分指南与经济合作与发展组织（OECD）的《体外方法质量管理规范》（GIVIMP）保持一致。指南建议对技术表征的描述至少包括：详细说明试验方法细节，如给药剂量和频率、供试品制备与储存、检测方法与所用仪器、材料与检测方法或供试品的兼容性，以及可能引入检测变异性的步骤或过程；描述用于数据分析和解释的统计方法与标准，例如判定阳性、阴性或不确定结果的标准，等等。

第四要素：切合目的（Fit-for-Purpose）

FDA将其定义为，若一个NAM能协助CDER进行监管决策，则该NAM切合目的。

论证NAM切合目的的关键在于：当存在传统的比较方法时，应提供数据证明该NAM在表征风险方面至少与已有方法相当；讨论NAM的优势和局限性，包括研究设计或执行中可能影响其可靠性、可重复性和/或为其评估风险的效力的各个方面；描述该NAM的结果如何有助于总体判断药物对人体健康和/或安全的风险。这要求申办者将NAM的性能置于具体的药物开发决策背景下进行考量，清晰界定其在哪些具体环节可替代或补充传统方法。

FDA同步更新热原和内毒素检测问答

在发布NAM指南草案的同时，FDA还宣布了对指南《热原和内毒素检测：问答（第2版）》进行修订，旨在阐明FDA当前对热原和内毒素检测的看法，并与2025年5月发布的美国药典（USP）〈86〉“使用重组试剂的细菌内毒素检测”保持一致。此次修订进一步明确细菌内毒素检测中使用重组试剂。