FDA药品审评与研究中心（CDER）研究人员于1月23日发表回顾性分析文章《近期提交的新药及简化新药申请中观察到的高剪切湿法制粒工艺常见缺陷》，对2017年至2022年间提交的NDA与ANDA中涉及高剪切湿法制粒（High Shear Wet Granulation，HSWG）的生产工艺缺陷进行了回顾性分析。

该研究共纳入146份申请（136份ANDA、10份NDA），累计识别出387项HSWG工艺缺陷，并归纳为五大类：

制粒终点控制（Granulation endpoint control），占总缺陷的31.78%，在84.25%的申请中出现；

制粒溶液添加速率控制（Granulation fluid addition rate control），占19.64%，在52.05%的申请中出现；

制粒溶液液位（GFL）的定义（Granulation fluid level definition），占14.99%，在39.73%的申请中出现；

制粒湿混时间（Granulation wet massing time），占11.11%，在29.45%的申请中出现；

工艺放大策略（Scale-up strategy），占10.34%，在27.40%的申请中出现。

除上述五类外的其他缺陷占12.14%，在32.19%的申请中出现，包括缺乏对制粒混合叶轮速度的控制、湿法制粒过程中API稳定性、粘合剂溶液放置时间、设备问题、干燥终点控制以及其他各种因素。

五大缺陷的深入分析

FDA研究人员指出，从年度趋势看，各类缺陷未出现明显波动，但可观察到两点变化：一方面，与喷液速率（spray rate）、叶轮动力学（impeller dynamics）、制粒终点合理性论证及工艺参数范围数据支持相关的问题呈上升趋势，反映监管期望正逐步转向更加数据驱动、强调机理理解的控制策略；另一方面，关于制粒终点控制、GFL及工艺放大合理性的相关缺陷略有下降，提示行业对这些核心要素的认知正在提升。

制粒终点控制：应基于数据，而非主观经验

许多申报依赖操作人员经验性判断，如“挤压测试”（squeezing test）或“如需要，继续加水或混合……”（if required, continue adding additional water or mixing...）等主观描述，难以保证商业化生产中的批间一致性，易导致制粒不足（under-granulation）或制粒过度（over-granulation），进而影响颗粒流动性、可压性及成品溶出性能。

合理的终点控制应基于明确的工程参数，如制粒溶液摄取量、喷液速率、湿混时间等，并有开发数据支持其操作范围。部分申请提出通过实时监测电机功耗或叶轮扭矩来确定终点，但常见缺陷是控制区间过宽且缺乏与颗粒质量相关的边界数据。FDA提醒已有文献研究采用近红外、光学等技术实时监测颗粒物理属性以控制终点，但这些方法目前在商业化生产中仍极少被应用。

制粒溶液液位（GFL）控制：还是强调数据，并提醒关注高溶解API和高载药量

缺乏GFL控制意味着对制粒溶液的摄入未设定明确目标、监控参数或控制机制；而GFL控制不足则指设定的制粒溶液范围缺乏充分依据、过度依赖主观判断且无研发或注册/申报批数据支持。制粒溶液不足或过高会导致制粒不足或制粒过度，均会损害片剂的硬度、脆碎度及溶出性能。典型的缺陷实例是仅凭操作人员经验在工艺结束时添加未定义量的额外制粒溶液。GFL的商业化操作范围需经开发研究和申报批结果证明。

虽然API的生物药剂分类系统（BCS）分类对HSWG工艺影响较小，但高溶解性（BCS I/III类）API需更严格控制GFL，因其在润湿阶段的快速溶解会使GFL难以控制。载药量通常对HSWG工艺风险较低，但当高载药量且API本身黏附性强、流动性差时制粒操作将更具挑战性和难以控制。

制粒溶液添加速率控制：需确保均匀分布

常见缺陷是仅规定总加液时间而未控制实际喷液速率。总时间无法保证液体的均匀分布，可能导致局部过湿或过干，破坏颗粒均一性，例如，在6 min的总时间内加入18 kg水，均匀添加速率为3 kg/min，而不受控制的添加速率可能导致在第一分钟内添加10 kg，其余8 kg在接下来的5 min内随机分布。均匀的添加速率有助于控制颗粒成核与生长，但前提是叶轮速度已得到妥善控制并能有效带动粉床。商业化生产中所提议的目标喷液速率及其操作范围必须有开发研究及申报批数据的支持。

湿混时间：应有明确时限

常见缺陷是设置开放式或过宽的时间范围，其选择往往基于操作人员对颗粒外观的主观判断，但这种主观控制会导致批间质量波动。目标湿混时间及其操作范围应基于工艺开发数据确定，并得到注册或申报批结果支持。当GFL、喷液速率和湿混时间得到充分确定时，可以定义制粒的总工艺时间。

工艺放大策略：未来放大需基于充分的依据

当商业制粒批量从申报批批量增加时，须建立适当的工艺放大策略以确保质量一致。常见缺陷包括缺乏放大策略、计划在工艺验证阶段探索工艺参数，或提出工艺参数控制但缺乏依据。HSWG为动态过程，受多变量交互影响，放大挑战较大。

工艺放大研究应涵盖：

识别规模相关、规模无关参数；

评估设备条件；

提出并论证商业化规模的工艺控制策略。

对于规模无关的工艺参数，可采用研发数据支持的已验证控制策略直接用于商业化生产。对于规模相关参数，商业化控制策略需依据设备原理与尺寸，通过模拟计算进行放大，确保颗粒质量属性及片剂性能与注册/申报批结果一致。

文章最后还详述了一个ANDA审评案例。申报资料中湿法制粒步骤描述为：“制粒后，根据颗粒状态酌情添加额外纯化水，喷液速率控制在X.0（Y.0–Z.0）kg/min，继续捏合。”FDA指出该控制存在两处缺陷，涉及GFL和湿混时间。