2月3日，FDA生物制品审评与研究中心（CBER）主任Vinay Prasad与其同僚Anam Tariq、Vijay Kumar共同发表文章《FDA对自身免疫性和风湿性疾病嵌合抗原受体T细胞治疗的观点》，系统阐述了CAR-T细胞疗法在自身免疫及风湿性疾病中的监管思路。

FDA认可该疗法在系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮肾炎、系统性硬化症和特发性炎性肌病等自身免疫性疾病中的早期疗效潜力，同时强调需重点评估其疗效持久性及长期安全性。其考虑是基于血液肿瘤领域的扩大随访（expanded follow-up）发现CAR-T疗法可能在输注数年后出现迟发毒性，包括神经系统损害、肠炎及继发性肿瘤等。

Prasad此前也曾署名一篇提出CAR-T需证明优效的文献。这类文献虽非指南，但其体现出FDA的审评导向，值得业界重视。下面简要概述文献的重点内容。

患者人群定义与开发策略

鉴于CAR-T疗法可能伴随不可预测的长期毒性，FDA建议首先针对难治性疾病患者进行开发。FDA将“难治性疾病”定义为：因疗效不佳或不耐受，导致至少两种既往使用的免疫抑制剂（不包括糖皮质激素或羟氯喹）治疗失败。

FDA认识到重症与轻中度自身免疫疾病之间存在区别。对于重症患者，反复复发可能导致不可逆器官损伤，且可用治疗方案有限，因此将人群严格限制为对两种或以上免疫抑制剂治疗失败的患者对于药物开发具有一定挑战。FDA表示将与申办者逐案协商，以鼓励在研究中纳入合适的患者人群。

长期安全性考量

长期使用糖皮质激素和环磷酰胺的风险，将为CAR-T疗法在儿科人群中的获益-风险评估提供参考。长期免疫抑制导致的器官衰竭和感染会增加死亡率；因此，对于例如儿童SLE的 CAR-T疗法，评估其能否阻止器官累积性损伤是重要获益。但当前早期试验多在成人中进行，其安全性和获益风险因此更为明确，而儿童患者仍面临未知的迟发性毒性潜在风险。

FDA特别指出，青春期前发病患儿的疾病生物学与成人不同，纳入该人群的获益-风险计算也可能不同于 12 岁及以上的青少年群体。另外，大量自身免疫疾病患者处于育龄期，因此FDA将审慎评估CAR-T疗法对生育能力的潜在影响，并建议开展长期随访研究。这一要求与针对肿瘤的基因疗法及CAR-T的监管标准保持一致。

剂量探索与终点设计

FDA指出，从一个适应症获得的早期临床经验可为其他自身免疫性疾病的给药策略提供参考，但缺乏转化与机制模型限制了定量外推。

在疗效评估方面，FDA认为传统疾病活动度评分存在局限，未能充分反映患者的功能状态与生活质量。因此，FDA计划与各方合作，进一步完善临床缓解、免疫学缓解及经验证的达标治疗终点的复合终点定义，并将生活质量、住院风险等以患者为中心的结果纳入考量。

风险管理与监管灵活性

FDA将持续关注具有明确证据的疗法，并监测和应对急性毒性，包括神经系统变化和细胞因子释放综合征（CRS）。

近期，FDA已取消对CAR-T细胞产品在血液肿瘤适应症中使用风险评估与减轻策略（REMS）的强制要求。FDA在文献中强调该决定不应被理解为REMS不必要，而是证明了这些要求已达成预期目标。得益于FDA的努力，托珠单抗在CRS治疗中的应用已变得规范且普及。但对于非肿瘤适应症，FDA保留在必要时实施REMS的权力以确保安全性。