1月20日，FDA发布《多发性骨髓瘤的微小残留病和完全缓解：作为支持加速批准的终点》指南草案。该指南聚焦于使用微小残留病（MRD）和完全缓解（CR）作为临床试验主要终点支持加速批准多发性骨髓瘤（MM）治疗药物的开发。

MM是全球第二大常见的血液系统恶性肿瘤。随着老龄化加剧及诊断水平提升，市场规模持续稳健扩张。有网络数据预计到2026年，全球MM市场规模将达到约310亿美元。预期这份指南将为MM新药开发上市提供更为清晰高效的路径。

MRD和CR作为终点时的具体考量

该指南明确将MRD作为加速审批终点的适用条件，包括试验设计、统计方法、患者人群选择、评估时间与检测标准等具体要求：

建议采用随机试验设计以提供更可靠的安全性比较，并应在同一试验中继续评估无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等长期终点以支持完全批准；可接受单臂试验，但需对预设的MRD阴性率目标提供充分依据；

在随机试验中使用MRD终点时，需合理设定组间MRD阴性率的预期差异并说明依据；对于联合疗法或分阶段治疗，则应明确各成分或各阶段的具体贡献；

要求申办者根据特定人群和疾病情况，证明其选择MRD作为终点的合理性。需注意，MRD终点不推荐用于维持治疗、冒烟型MM、意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、髓外疾病等场景；

仅在达到CR的患者中通过下一代测序（NGS）或下一代流式细胞术（NGF）等技术评估MRD，灵敏度需至少达1:10⁵肿瘤细胞，检测方法需经充分验证，其灵敏度应至少低于预设阈值一个数量级。

指南指出CR也可作为终点支持加速批准，其与长期预后相关，且使用CR的试验应遵循与MRD试验类似的设计与分析原则。注意事项包括：

CR终点应评估为总体完全缓解率（Overall CR），而非特定时间点的CR率。

由于CR作为终点的潜在效用与客观缓解率（ORR）相似，因此需要进行充分随访，以确认CR的持久性具有临床意义。

CR的持久性的评估通常应从达到CR之时开始直至疾病进展或死亡。

加速批准后，FDA特别强调确证性试验

对于基于MRD或CR终点获得加速批准的药品，通常还需要对临床获益进行验证。一般而言，应在加速批准前启动确证性试验。

FDA建议申办者可采用以下任一策略来验证临床获益：

采用加速批准的双试验模式：该策略采用单臂试验，利用MRD和CR终点获得加速批准，随后进行一项以直接衡量临床获益的终点——如PFS或OS——为基础的随机研究，以验证预期临床获益并获得常规批准。

采用单个随机试验策略：该试验设计旨在利用MRD或CR支持初始加速批准，并以PFS和OS为主要研究终点进行统计学把握度计算（powered for），通过同一试验的后续数据支持常规批准。

值得一提的是，我国药监早在2021年发布了《多发性骨髓瘤药物临床试验中应用微小残留病的技术指导原则》，详细介绍了MM新药临床试验中MRD检测的方法选择和应用规范，但并未明确MRD能否作为批准终点，其表述是“对于新药关键性注册临床研究，MRD 信息的收集和MRD 状态的监测在人群的选择和富集、疗效判断和疾病监测的过程中有重要价值。”以及“当考虑在 MM 临床试验中使用 MRD 时，建议申办方与监管机构提前沟通讨论如何评估髓外疾病以及是否应将影像学纳入缓解评估中。”