慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是病毒性肝炎、肝硬化和原发性肝癌的主要病因，影响着全球约2.96亿人。HBV有两种病毒基因组形式，即松弛环状DNA（rcDNA）和干扰共价闭合环状DNA（cccDNA），当HBV进入肝细胞后，rcDNA进入细胞核并被修复成cccDNA。cccDNA在细胞核内以微小染色体形式存在，可转录出病毒的全部mRNA，因此有转录活性的cccDAN的持续存在，被认为是HBV慢性感染得以维持和患者难以治愈的最主要因素。尽管已有多种乙肝治疗方案，但临床仍需兼具安全性、高效性且能实现完全病毒抑制或功能性治愈的治疗方案，以降低疾病相关发病率和死亡率。

近年来，衣壳组装调节剂（CAMs）因其靶标的多功能性备受关注。在研的CAMs类药物可分为2种作用类别：Ⅰ型CAMs干扰病毒核衣壳的正常组装，使之形成多种形态的非衣壳结构（CAM-A）；Ⅱ型CAMs则促进结构“正常”但无pgRNA/P蛋白复合物的空衣壳形成（CAM-E）。ALG-000184是CAM-E——ALG-001075的前体药物。此前在健康参与者中开展的研究显示，ALG-000184单次给药和连续7天多次给药，参与者耐受性均较好，未发生严重不良事件或提前终止的情况。

近日，ALG-000184在慢性HBV感染者中应用的1期研究结果发表于The Lancet Gastroenterology & Hepatology，结果表明ALG-000184表现出良好的安全性特征，无论乙型肝炎e抗原（HBeAg）情况如何，均可降低HBV DNA和HBV RNA水平。文章表示，本次研究结果支持在后续大型研究中延长300 mg ALG-000184给药周期，以评估其与核苷（酸）类似物联合或不联合使用，作为HBV感染者“临床治愈”方案的潜在作用。

这是一项1期、多中心、随机、双盲、剂量递增试验，旨在评估ALG-000184在健康参与者中应用的安全性与药代动力学特征（此前结果已报道），以及在未接受过治疗或当前未接受治疗的慢性HBV感染者中的疗效。研究人员从全球7家医学中心纳入59例慢性HBV感染者，所有患者年龄18~65岁、体重指数18~35 kg/m2、处于HBeAg阴性或阳性慢性HBV感染状态、血清HBV DNA浓度＞2000 IU/mL、谷丙转氨酶（ALT）水平低于正常值上限5倍。研究人员将参与者以4：1的比例随机分配接受每日一次口服ALG-000184 10 mg（14例）、ALG-000184 50 mg（8例）、ALG-000184 100 mg（16例）或ALG-000184 300 mg（10例）或安慰剂（11例），持续28天，随后进行8周随访。

研究主要终点是安全性和耐受性。结果显示，接受ALG-000184和安慰剂治疗的患者中，分别有58%（28/48）和64%（7/11）至少出现一次治疗相关不良事件，多数为轻度或中度，研究期间未发生一例死亡病例。常见不良事件为丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高、天门冬氨酸转氨酶（AST）水平升高、高尿酸血症和头痛等。两例参与者报告了严重不良事件（轻度脊柱疼痛和自发性气胸），均被评估与药物无关或不太可能相关。简言之，ALG-000184的安全性可控。

次要终点包括病毒学指标变化和药代动力学参数。结果显示，ALG-000184可使HBV DNA降低3~4 log10 IU/mL、HBV RNA降低0.5~3.0 log10 copies/mL。其中，23例HBeAg阴性的患者中，83%（19/23）HBV DNA降至定量下限（＜10 IU/mL），且所有患者（23/23）HBV RNA降至定量下限（10 copies/mL）。

HBeAg阳性患者因基线病毒载量较高，在28天的治疗期内HBV DNA和HBV RNA未能下降至定量下限。但1例HBeAg阳性患者在接受ALG-000184 100 mg治疗后，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）降低0.5 log10 IU/mL，而8例接受300 mg治疗的HBeAg阳性参与者中有4人出现0.2~0.8 log10 IU/mL的HBsAg降低。此外，ALG-000184表现出剂量依赖性的线性药代动力学特征。

该研究结果初步表明，ALG-000184具有可控的安全性特征，且不同HBeAg状态下均能实现HBV DNA和HBV RNA降低。文章表示，目前已计划增设更多队列，以评估更高剂量和不同方案（如每日两次用药）在HBeAg阴性或阳性慢性HBV感染者中更长期给药的疗效和安全性。