Arrowhead Pharmaceuticals今日宣布，其正在开发用于治疗肥胖症的在研RNAi疗法ARO-INHBE和ARO-ALK7的两项1/2a期临床试验取得中期结果。其中，在肥胖合并2型糖尿病患者中，ARO-INHBE与GLP-1/GIP受体双重激动剂tirzepatide联合疗法，相较于tirzepatide单药实现了约两倍体重下降效果，并带来约三倍的内脏脂肪、总体脂肪以及肝脏脂肪降低。值得一提的是，根据新闻稿，此次公布的中期临床结果为首次在人体中验证了Activin E/ALK7通路的治疗潜力。该通路为经遗传学验证、调控脂肪组织储存的重要生物通路。

ARO-INHBE旨在降低INHBE基因及其分泌蛋白Activin E在肝脏中的表达。INHBE被认为是一个已通过遗传学验证的靶点：在人群中，INHBE基因的功能缺失变异与更健康的脂肪分布以及较低的代谢性疾病风险（如2型糖尿病）相关。Activin E作为配体，参与调控脂肪组织能量稳态的通路。通过在研疗法ARO-INHBE抑制该通路，有望促进脂解反应，并减少脂肪细胞肥大及功能障碍、降低内脏脂肪堆积以及胰岛素抵抗。这次公布的ARO-INHBE临床1/2a期研究部分结果如下：

在成人肥胖受试者中（每个剂量组n=4），单次给药ARO-INHBE可实现剂量依赖性的血清Activin E降低：单次400 mg剂量可达到平均最大降幅85%，观察到的最大降幅为94%。接受单次给药ARO-INHBE的患者在第16周达到：

内脏脂肪平均降低9.9%

肝脏脂肪相对平均降低38%

总瘦组织量增加3.6%

在第24周，两次给药ARO-INHBE单药治疗实现：

内脏脂肪平均降低15.6%（经安慰剂校正）

在肥胖合并2型糖尿病患者中，ARO-INHBE在联合治疗中相较于单用tirzepatide进一步增强了减重及脂肪降低效果。两次给药ARO-INHBE（400 mg）联合tirzepatide（n=4）在第16周实现约两倍体重下降，并在第12周MRI评估中观察到约三倍脂肪减少，均较单用tirzepatide显著改善。上述结果基于平均基线变化百分比计算。

截至目前，ARO-INHBE无论作为单药治疗，或与tirzepatide联合应用，在肥胖患者（包括伴或不伴2型糖尿病）中均表现为总体耐受性良好。大多数治疗中出现的不良事件（TEAE）为轻度，未出现导致停药或退出研究的不良事件。

ARO-ALK7的设计机制则在于沉默脂肪细胞中ACVR1C基因表达，以减少激活素受体样激酶7（ALK7）的生成。ALK7作为脂肪组织能量稳态调控通路中的受体，其表达降低在大型遗传数据库分析中与更健康的脂肪分布，以及较低的肥胖相关代谢并发症风险相关。在临床前动物研究中，脂肪组织ALK7基因沉默可降低体重和脂肪质量，同时保持瘦肌肉组织。这次公布的ARO-ALK7临床1/2a期研究部分结果如下：

在第8周时，200 mg剂量的ARO-ALK7可实现脂肪组织ALK7 mRNA平均降低88%，最大降低94%（n=4），呈剂量依赖性趋势。此外，单次给药ARO-ALK7在第8周即实现快速、剂量依赖性的内脏脂肪降低，经安慰剂校正后，平均降幅达14.1%。截至目前，ARO-ALK7作为单药治疗在肥胖受试者中总体耐受性良好。