12月24日，WHO发布《已获批生物制品变更的程序与数据要求指南》征求意见稿，征求意见截至2026年1月30日。

意见稿整合2013年与2017年分别发布的疫苗及治疗性生物制品变更指南，形成了一份统一的技术指导文件，为各国家监管机构（National Regulatory Authority, NRA）建立或更新本国对生物制品上市后变更的监管要求提供全球性参考。因此，除了在WHO注册生物制品（尤其是疫苗）的企业，我国其他药企可参考其变更情形，也可对我国变更监管体系未来的动向有所预期。

阅读花脸稿可知，意见稿在变更类别和变更情形细节方面变化不大。除了将疫苗内容整合进来，意见稿花相当篇幅阐述监管“信赖”，但也包含其他一些新的纲领性内容。下面概要导读供读者参考。

比起指导企业，指南更多旨在引导全球监管“信赖”

意见稿强调，各国NRA可根据本国具体的获益风险及法律考量，对指南内容进行适应性调整。但任何修改必须确保其对产品质量、安全性和有效性的保障水平，至少等同于本指南水平。

本次修订显著加强了对监管协作的倡导，并引入了“信赖”（Reliance）与“认可”（Recognition）的定义。“认可”被定义为“信赖”的一种特定且正式的形式，即依赖国监管机构（the relying NRA）接受另一参考国监管机构（the reference NRA）或可信机构（如WHO）的监管决定或建议，避免对同一变更进行不必要的重复评估。

依赖国NRA在选择参考国NRA时，可基于WHO列名当局（WHO Listed Authority, WLA）或过渡期WHO列名当局（transitional WLA, tWLA）的身份、WHO成熟度水平（ML）3或4级的认定、与WHO的协商或其他可接受的标准进行。这也意味着，WLA评定有了新的实用参考价值。最新WLA名单可点击查看。

变更管理类别还是4类，“无影响”变更情形有细微调整，引入Q12工具

关于质量变更（Quality Change，可理解为国内的药学变更）的报告类别，本次修订维持了原有框架，即根据变更对生物制品质量属性（如鉴别、效价、纯度和效力）及其对产品安全或有效性的潜在影响，将其分为：重大（major）、中等（moderate）、微小（minor）或无影响（with no impact）的质量变更。

指南为不同类别的变更提供了清晰的路径。质量变更的报告类别描述在第6章，涉及安全性、有效性及产品标签信息变更的报告类别在第7章。第8章阐述了向NRA报告变更的提议监管程序。附录1提供各类变更的建议审评时间表（重大变更不超过6个月）。附录2（针对原料药和中间体）和附录3（针对制剂）则提供了代表性的变更情形，以及补充申请中应包含的信息类型。附录4列出了影响产品临床使用和产品标签信息（涉及安全性、有效性、剂量、给药方式和产品组分）的变更示例。

指南对“无影响质量变更”的具体情形做了细微调整，包括：在“更换相同设备”的情形之后，新增了“或不直接接触产品的工艺设备的变更”；删除了“将质量控制检测活动转移到符合GMP的场地内的不同设施”以及“除效力测定或生物测定外，将药典方法的质量控制检测活动转移至同一公司内的不同设施”两项情形；新增了“三级包装材料变更”的情形。

此外，本次修订还整合了ICH Q12指南中的“批准后变更管理方案”（Post-approval change management protocol, PACMP）概念，并将其与此前使用的术语“可比性方案”（Comparability protocol）等同。意见稿还新增了对“既定条件”（Established Conditions）的详细说明，强化了对产品生命周期管理的科学和基于风险的方法。值得一提的是，我国CDE也于今年发布了系列PACMP指南，NMPA还在年底发文推动Q12适用。

“总体考虑”章节的新内容：动物试验替代，药典变更的处理

意见稿对总体考虑（general consideration）部分做了大幅增补，其中包括：

继续推进动物试验的替代与移除。WHO强烈鼓励生物制品的开发者、生产商和监管机构在科学合理的情况下，替换或移除基于动物的质量控制方法。对于生物制品质量控制中从体内试验（in vivo）转向体外试验（in vitro）的变更，指南指出这通常涉及与产品安全性或效力相关的过程控制和质量判定试验。此类变更多数情况下应被视为中等变更，因为它们可能影响质量标准、标准品和批放行。意见稿特别提及11月定稿的《替代或取消生物制品质量控制动物试验的指南》，该指南也是2025年各国监管动物试验替代变革的里程碑之一。

药典更新引发的变更并非都无需补充申请。对于原料药或制剂的药典方法或质量标准变更，如果企业引用了现行版药典，则无需提交审评，但应将变更通知NRA并提供相关信息以备检查。然而，WHO指出，在某些情况下为符合药典而进行的变更，无论其变更时间与药典更新日期的关系如何，均可能需要在实施前获得NRA批准。例如，涉及产品放行质量控制试验（如效力试验）的某些变更、影响任何产品标签信息项目的变更，以及可能影响产品质量、安全性或有效性的变更。这一规定为监管机构保留了必要的灵活性，以应对可能具有重大影响的药典变更。