在对抗乳腺癌的漫长征程中，激素受体阳性乳腺癌作为最常见的亚型，长期以来依赖内分泌治疗作为核心手段。然而，耐药性的出现常常导致内分泌治疗失败，使患者陷入病情复发的困境。近日，迈阿密大学Sylvester综合癌症中心的研究团队揭示了耐药性形成的关键机制，并提出了一种三重药物组合疗法，为克服这一难题带来了新的希望。研究团队已发表于Science Translational Medicine期刊上。

研究人员发现，肿瘤微环境中的特定免疫细胞在内分泌耐药的形成过程中起着核心作用。在他莫昔芬治疗耐药的乳腺癌患者肿瘤组织中，一类表达CD163和PD-L1蛋白的肿瘤相关巨噬细胞亚型显著增多。这些细胞如同癌细胞的“保镖”，通过多种机制帮助肿瘤抵御药物的攻击。

进一步的机制研究揭示，癌细胞通过分泌信号分子DLL1，激活CCR3/CCL7通路，从而招募巨噬细胞聚集于肿瘤区域。这些被招募的巨噬细胞不仅帮助维持肿瘤干细胞的活性——这一细胞群被认为是肿瘤复发和耐药的关键，还会导致具有杀伤功能的CD8⁺ T细胞耗竭，削弱机体的免疫应答。临床样本分析显示，肿瘤中DLL1高表达及PD-L1阳性巨噬细胞的富集均与患者的不良预后密切相关。

基于这些发现，研究团队设计了一种创新的三重联合疗法：同时使用抗DLL1抗体、抗PD-L1抗体及低剂量他莫昔芬。在临床前研究中，这一疗法展现出显著效果，不仅成功缩小了肿瘤体积，减少了肿瘤干细胞数量，还重塑了肿瘤微环境，使其从免疫抑制状态转变为有利于抗肿瘤免疫的状态。值得注意的是，这些发现在小鼠模型和癌症患者来源的组织外植体模型中均得到验证，进一步支持了其潜在的临床可行性。 

研究团队认为，肿瘤细胞中DLL1高表达与PD-L1阳性巨噬细胞共存的特征，可能成为预测内分泌耐药的重要生物标志物，有助于实现更精准的患者分层与治疗决策。不过，科学家们也强调，相关疗法仍需经过更多验证性实验与早期临床试验，方可真正进入临床实践。

总体而言，该研究的意义不仅在于揭示了乳腺癌耐药的新机制，更在于推动了治疗理念的转变——从单一的癌细胞靶向，迈向对肿瘤生态系统的整体干预。这一融合免疫调节与内分泌治疗的新策略，为难治性乳腺癌患者带来了新的希望，也为未来肿瘤治疗研究开辟了新的方向。随着更多研究的深入，我们期待乳腺癌将从“可治疗”迈向“可长期控制”，为患者带来更加持久的生命曙光。