编者按：自身免疫性疾病因其类型多样、机制复杂，已成为全球公共健康领域日益受到关注的疾病类别。如今，科学界正针对多种靶点开发靶向治疗策略。作为全球医药创新的赋能者，药明康德依托其独特的一体化、端到端CRDMO平台，持续赋能全球合作伙伴的自身免疫性疾病创新疗法研发。本文将介绍其中一类潜力靶点——Toll样受体（TLR）的作用机制与疗法探索。 

自身免疫性疾病源于自身反应性免疫细胞的异常激活，导致机体组织受到免疫系统的错误攻击。自身免疫性疾病的传统治疗多依赖非特异性免疫抑制剂，但这类疗法常伴随感染、过敏反应等副作用，长期安全性受限。为寻求更精准的干预策略，研究者正积极探索在不抑制全身免疫防御的前提下，诱导对自身抗原的免疫耐受。

公开资料显示，全球范围内，目前已有超过3000条针对自身免疫性疾病的新药管线处于积极研发状态，其中逾1000条已进入临床研究阶段。其靶点类型覆盖广泛，包括多种B细胞相关通路、细胞因子信号轴、补体系统靶点、表观遗传调控以及代谢相关靶点等等。

作为一类重要的模式识别受体，Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）在宿主免疫防御的启动中发挥关键作用。它们可识别包括细菌、病毒、真菌及寄生虫在内的多种病原体，并通过募集衔接蛋白激活下游信号通路，最终促使NF-κB和IRF等关键转录因子活化，引发炎症因子、趋化因子及干扰素的表达。

TLR不仅对免疫应答至关重要，还在维持免疫稳态中具有核心地位。其信号通路的失调与多种自身免疫性疾病密切相关，如银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、多发性硬化等。已有研究发现，特定TLR通路的遗传变异可引发免疫系统过度活化，导致慢性炎症和组织损伤。因此，TLR抑制剂被视作治疗自身免疫性疾病的潜在方向。 

人类TLR家族由10个成员组成（TLR1–TLR10）。其中，位于内体（细胞中的囊泡结构）的TLR7–TLR9具备双重配体识别机制，既能识别小分子化合物，也能感知核酸结构，从而启动下游炎症信号。这些受体的异常激活与多种炎症及自身免疫疾病密切相关。靶向广谱内体TLR的策略，已经展现出治疗炎症相关疾病的潜力。 

近期，一项研究筛选并获得两种新型内体TLR抑制剂。这两种分子在多种TLR应答细胞系及原代细胞中均显著抑制炎症因子的产生，且细胞毒性低。免疫印迹与生物物理学分析进一步证实了其靶点结合的特异性。 

在体内实验中，两种化合物在银屑病和SLE小鼠模型中均展现出显著疗效。 

在银屑病小鼠中，治疗显著降低病变面积和严重程度指数评分。进一步的研究提示，药物通过干预TLR7信号及调控IL-23–Th17轴，有效阻断疾病进展。

在SLE小鼠中，治疗显著改善了脱毛与皮疹症状，降低淋巴结重量并提升血清补体水平，提示疾病活动度减轻且免疫功能得到恢复。两种化合物还有效降低了多种SLE相关自身抗体水平，进一步验证了其在系统性免疫紊乱中的治疗潜力。 

综上，这两种可口服的小分子TLR抑制剂在多种动物模型中展现出免疫调节与疾病缓解作用，凸显了其作为潜力候选药物的广阔前景。