EMA于10月24日发布《关于噬菌体治疗药品质量方面的指南》草案，征求意见截至2026年4月30日。此前EMA曾于2023年12月发布同主题的概念性文件。

该指南旨在明确噬菌体治疗药品上市许可申请中CTD Q系列文件的监管期望（可视为CMC指南），涵盖噬菌体活性物质和制剂在药学研究、生产、物料控制、特性鉴定、规格、分析控制、标准品和稳定性等方面的具体要求。

中美尚无专门技术指南，EMA首开先河

近年来抗生素耐药细菌数量急剧增加，导致肺炎、尿路感染、菌血症/败血症、伤口感染、囊性纤维化感染和医疗器械相关感染等危及生命的疾病，抗生素耐药已成为全球严重公卫问题。噬菌体是专门感染细菌的病毒，能在细菌内复制并常在释放子代噬菌体颗粒时导致细菌细胞裂解。噬菌体疗法（PTMP）是指使用噬菌体治疗细菌感染或传染病，或清除特定细菌。该疗法对传统疗法无效的感染有相当前景，可单独使用或与抗生素联合使用。尽管目前中美欧等主要监管机构尚未批准相关药物上市，但制药行业对其兴趣日益增加，临床试验也越来越多。

EMA明确PTMP属于2001/83/EC指令中定义的生物制品范畴，适用各种相关指南。然而噬菌体与其他生物制品在多方面存在差异，例如高特异性、自我繁殖、潜在的进化能力和水平基因转移风险等，因此在其开发和生命周期中需要考虑特定因素。

指南适用于主要用于治疗人类细菌感染或传染病的PTMP上市许可的质量和药学研究，适用于严格裂解型（毒性噬菌体）——无论其是自然产生还是化学/基因修饰——通过在细菌细胞中繁殖生产的噬菌体，也包括在生产过程中在细菌中繁殖的具有合成基因组的噬菌体。但不适用于噬菌体衍生产品（例如溶菌酶或其他酶）、药房配药或不打算通过上市许可申请程序获批的患者个体化噬菌体。

经检索识林数据库，虽然FDA尚未正式批准噬菌体药物用于一般临床使用，但FDA允许在紧急研究用新药（EIND）计划下使用噬菌体药物，并已批准了一些临床试验（今年7月份一篇NIH综述文献显示有90项临床进行中，其中41项研究在美国开展），此外FDA的CBER还曾于2021年发布了一份长达300多页的《噬菌体疗法的科学与监管》。可见，虽未批准药物上市也未发指南，FDA对该类药品已有相当深入的调查研究。

我国在6月份征求意见的《先进治疗药品的范围、归类和释义》提及“可特异性裂解病原体的新型转基因噬菌体产品”，归属“其他”类的“新型微生物类药品”。

值得一提的是，尽管EMA首发了噬菌体药物CMC具体指南，但英国MHRA曾于6月发布一份不够具体但涵盖面更广的《在英国使用噬菌体进行治疗的监管考量》，刚于11月进行了更新。

EMA针对噬菌体药物特性提出具体药学要求

与其他EMA的药品质量和药学研究指南类似，该指南也按CTD目录编制，根据CTD质量部分的每一章节提出相应要求，便于药企使用。

特别值得关注的是指南中针对噬菌体药物特点提出的具体指导，以下是两个例子。

在活性成分的物料控制方面，指南要求提供用于建库的细菌细胞的来源、历史、描述和制备信息。建议使用两级种子批系统。主细胞库（MCB）的整个细菌基因组（染色体）和质粒应使用合适的技术（例如下一代测序，NGS）进行测序，并通过生物信息学工具进行注释。MCB的特性鉴定应包括鉴别（基于全基因组测序）、纯度（无有害噬菌体颗粒、微生物纯度）、活性、噬菌体敏感性、抗生素敏感性和潜在有害因子（即前噬菌体、抗生素抗性决定因子、毒素、致病因子）基因的分析。应避免使用基因组中含有编码有害因子序列的细菌菌株，除非另有正当理由。

在制剂的药学开发方面，如果制剂中含有多种噬菌体活性物质，应提供组合噬菌体活性物质的理由，包括在给药时根据药品说明书（SmPC）推荐混合不同噬菌体的情况。必要时需考虑组合包装的要求。申办者还应论证组合噬菌体的最大数量，并在必要时加以限制，还应讨论混合噬菌体之间的潜在相互作用。必要时应建立使用中的稳定性。

变更方面，上市后噬菌体药物的组分变化，包括活性物质和制剂，需要根据欧盟变更法规的附件一提交上市申请的补充申请。此类变更应由质量数据支持，如有必要，还需非临床和临床数据证明替代噬菌体活性物质的安全性和有效性与之前无显著差异。