EMA于10月23日发布了《关于人用药安全性试验中的非人灵长类动物及3R原则实施的机会的思考性文件》，旨在反思非人灵长类动物（NHP）在人用药非临床安全性评估中的当前使用情况，以及减少或避免使用NHP的当前和未来机会。

该文件首先介绍了NHP在安全性试验中的背景和监管框架，强调欧盟法规和全球指南对NHP使用的限制。随后文件讨论了在非临床安全性评估中使用NHP的必要性，以及如何通过证据权重（WoE）方法和非动物替代方法减少对NHP的依赖。此外，文件还针对不同类型药物（如小分子药物、生物制品、疫苗、先进治疗药物等）提出了具体的NHP使用考量，并探讨了NHP研究设计和试验策略的优化。

欧盟指令2010/63/EU明确指出，NHP仅允许用于转化和应用研究或监管相关研究试验，且需科学证明无法通过其他物种实现试验目的时将其作为最后手段（last resort），使用数量还应限制在最低必要水平。

除了动物伦理，这其中也有科学和现实的考量。文件称，在某些情况下，使用NHP可能无法为人类提供可靠的危害或风险识别，或者其结果可能难以转化为科学可靠的结论。文件还提到，新冠疫情期间，NHP短缺问题进一步加剧，导致创新药物的获取延迟、非法交易增加、研发成本上升以及公共卫生问题。

证据权重（WoE）方法

除了介绍一些具体方法供参考，文件提醒药企重点关注NHP使用的灵活性和WoE。基于非动物方法和其他可用信息构建的WoE可用于证明偏离一般指南（即减少NHP使用）的合理性。

WoE可以整合药物的药理学特性、药理学靶点的作用、药物特异性和药代动力学（PK）数据以及现有的非临床或临床数据。在某些情况下，还可以考虑其他因素，如采用临床风险缓解策略，或评估在选定物种中进行研究的可行性。对于具有高选择性和特异性的药物，可考虑与相同靶点药品相关的现有数据。对于具有相似结构特征的物质则可以考虑使用交叉参照方法（read-across）。

一些WoE方法已在国际指南中实施，如 ICH的S5、S6、S8、S9和S11。根据ICH S5（R3），在证明分子将在发育和生殖毒性（DART）研究中引起畸形和胚胎-胎儿致死性（MEFL）的背景下，可以接受WoE方法并避免使用NHP的体内DART研究。ICH S11已实施标准化的WoE模型，以证明是否需要进行幼年动物毒性研究。

对药企应用新方法（NAM）提供建议

文件指出，现有的指导文件已提供了多种3R（即，减少、优化、替代）原则的实施机会，EMA鼓励申请人充分利用现有指南减少对NHP的依赖。

此外，对于尚未在监管指南中涉及的NAM，EMA建议药品和检测开发人员积极参与EMA的创新工作组（ITF）简报会议、自愿数据提交（VDS）以及科学或资格认证建议程序，以推动这些方法的接受和应用。在考虑非临床安全性研究中使用NHP时，EMA建议申请人尽早与监管机构沟通寻求监管协调，尤其是在探索ICH指南范围内或范围外的3R方法时。

尽管完全替代NHP的使用仍面临挑战，但EMA在文件中表现出相当的信心，称有越来越多的证据表明通过现有指南中提及的替代试验策略替代NHP是可行的，并且可以与当前的监管标准保持一致。

自FDA于4月份宣布将从单克隆抗体药物入手试点减免动物试验，识林多次跟进报道这项全球药监均在着手的监管变革。EMA这份思考性文件意味着又一次进展。巧合的是，也是在10月底，日本PMDA发布两份早期考虑文件（日语版），分别探讨非临床安全性评价中WoE方法和生物制品中猴生殖发育毒性试验替代的WoE方法。