2025年10月，美国注射剂协会（PDA）时隔14年更新了第22号技术报告：Process Simulation for Aseptically Filled Products（暂译《无菌灌装产品的工艺模拟》），本次更新整合了行业专家和监管机构关于PIC/S-欧盟（EU）无菌附录及无菌工艺模拟试验（Aseptic Process Simulation，APS）相关的讨论和见解，目的是反映全球行业和监管环境的变化，并支持企业的整体污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）。

报告旨在评估无菌工艺的能力，包括药品和生物制品（人用药和兽用药）的无菌配制与灌装，不包括制备无菌原料药、生物技术接种物和饲料所需的无菌操作。

和上一版有什么变化

新版本和旧版本一样，均分为正文和附录两部分，但在整体篇幅上远远超过旧版本。

新版本的主要变化包括：

第4章Overview of Aseptic Process Simulation for Aseptically Produced Products（无菌产品的无菌工艺模拟概述）新增4.1 General Requirements（一般要求），对APS涵盖的范围、研究设计的原则、干预措施（整合原第8章，提供了更加细化的指导）进行了说明；4.3 Aseptic Process Simulation Design Based on Aseptic Processing Technologies（基于无菌工艺技术的无菌工艺模拟设计）下新增了对密闭系统、一次性使用技术、使用前灭菌后完整性测试（PUPSIT）组件，以及对先进疗法产品（ATMP）开展APS的考虑；

第5章Aseptic Process Simulation Documentation（无菌工艺模拟文件）中新增5.5.1 Video Recording of Aseptic Process Simulations（无菌工艺模拟的视频记录），介绍了视频记录的好处，并指出如果使用视频记录，视频的适当部分应和其他GMP文件一样进行保存，企业应建立相关的规程，说明视频记录的目的、使用方式和保存期限；

第7章Elements of Aseptic Process Simulations（无菌工艺模拟要素）中，在容器密闭系统部分增加了较多篇幅，针对使用多种容器密闭系统尺寸的情况，报告给出了不同容器的风险提示，并给出了使用括号法确定代表性组合的考虑，如解释了括号法的依据和假设，强调应通过风险评估论证括号法选择的合理性等；

第8章Personnel Qualification（人员资质）有较大改动，从旧版着重描述人员的资质要求、资质获得、资质失去的逻辑，改为建议为不同人员设置不同的资质等级，使其可以逐步从低风险活动过渡到高风险等级活动，报告中给出了三级资质的示例，并强调人员应有持续的资质确认；

第13章Appendix 1: Media and Placebo Considerations（培养基和安慰剂考量）中，在原有培养基和安慰剂的选择、配制、灭菌的基础上，增加了促生长试验和溶解度检验两部分内容；

新增第15章Appendix 3: Practical Examples of Using Risk Assessment in Aseptic Process Simulation（无菌工艺模拟中风险评估的实践案例），本章提供了8个风险评估的案例，包括：应用基于风险的方法确定APS频率、基于干预风险评估与管理模型确定干预的模拟频率、使用质量风险管理（QRM）界定APS中干预措施的范围和频率（如何评估每项干预的风险）、使用QRM界定APS过程中干预措施的范围和频率（针对配置相同且工艺相似但有不同容器密闭系统组合的灌装线）、生产单一剂型不同灌装量生产线的APS设计、生产不同产品或剂型生产线的APS设计、隔离器生产线的阶段性生产策略、先进疗法产品APS的设计。

和PDA 2023年发布的无菌工艺思考要点的关联

报告建议读者一同阅读其2023年10月发布的Points to Consider No.1 Aseptic Processing（无菌工艺要点），该文件第三部分对APS的设计和实施要素进行了讨论，包括可接受标准、模拟持续时间、培养温度、不完整和剔废单元的培养、APS中的物料平衡、培养前或培养过程中倒置单元、需氧与厌氧、模拟界限、装量、干预类型和频率、录像、无效或中止、APS次数、不常用的生产线、隔离器和其它先进无菌工艺、无菌待包装产品的放置时限等16个主题，既给出了建议，也给出了这么做的理由。

与“Points to Consider”相比，本次更新的第22号报告提供了更为详细的指导。如：第9章Aseptic Processing Simulation Acceptance Criteria（无菌工艺模拟的可接受标准）对应了23年文件的Topic A: Acceptance Criteria（可接受标准）、Topic L: Invalidated or Aborted Aseptic Process Simulation（无菌工艺模拟的无效或中止），在可接受标准中，第9章还给出了考虑APS是否成功的更多考虑因素，在无效和中止的讨论中，第9章细化了无效和中止APS的可能原因和在质量体系中进行详细记录和调查的建议。

本次报告更新，出现频率最高的词或许就是“risk”了，这种强调基于风险的评估，其核心还是对产品和工艺的科学认知，企业是否有足够多既懂技术又懂质量管理的复合型人才？如何能证明“我的风险评估是科学合理的，我的决策是正确的”？监管人员是否有足够的科学知识来判断企业风险评估报告和结论的合理性？如何确保不同监管人员判断标准的一致性？这些都是新的挑战。