KRASG12C突变出现在约14%的肺腺癌患者中。KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗选择有限，近年来KRASG12C抑制剂的陆续问世为这类患者带来新希望。

此前，KRASG12C抑制剂adagrasib因在名为KRYSTAL-1的2期队列中表现出积极疗效，在全球多地获得加速批准/有条件批准用于经治KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。近期，进一步验证其疗效的3期试验KRYSTAL-12在《柳叶刀》（The Lancet）正式发表。数据显示，在既往接受过化疗和免疫治疗的KRASG12C突变晚期NSCLC患者中，adagrasib相比传统标准化疗可将疾病进展或死亡风险显著降低42%，75%患者实现肿瘤缩小。 

这些数据证实了KRYSTAL-1的初步结果，并强化了adagrasib作为此类患者群体有效治疗选择的证据。 

KRYSTAL-12是一项开放标签的随机3期试验，在22个国家230个中心开展，共纳入453例既往接受过化疗和抗PD-(L)1抑制剂的KRASG12C突变晚期NSCLC患者，按2:1比例随机接受adagrasib（600 mg，每日两次口服；301人，实际298人接受治疗）或多西他赛（75 mg/m²，每3周静脉注射；152人，实际140人接受治疗）。 

截至2023年12月31日数据截止，111名（37%）患者仍在接受adagrasib治疗，17名（11%）患者仍在接受多西他赛治疗。Adagrasib组和多西他赛组的中位治疗持续时间分别为3.9个月和2.7个月；两组分别有74名（25%）患者和69名（45%）患者接受了后续抗癌治疗；44名（29%）患者在BICR确认病情进展后，从多西他赛组交叉转入adagrasib组。

研究的主要终点是由盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），在参与随机分组的所有患者中进行评估。中位随访时间7.2个月的结果显示，adagrasib组的中位PFS为5.5个月，显著优于多西他赛组的3.8个月，疾病进展或死亡风险降低42%（HR 0.58，95%CI 0.45–0.76，p<0.0001）。经研究者评估的PFS结果相似（5.4个月 vs 2.9个月；HR 0.57）。 

在所有预设亚组中，包括基线存在脑转移的患者，adagrasib均显示出一致的PFS获益。 

次要终点方面，adagrasib组的客观缓解率（ORR）为32%，远高于多西他赛组的9%（p<0.0001），且缓解持续时间更长（8.3个月 vs 5.4个月）。Adagrasib组更高比例的患者肿瘤缩小（75% vs 47%），疾病控制率（DCR）也更高（78% vs 59%）。

Adagrasib也显示出良好的中枢神经系统活性。在基线存在脑转移的患者中，adagrasib的颅内ORR为24%，DCR达到82%，在有可测量脑转移病灶的患者中ORR更是达到40%；而多西他赛组这3个数字分别为11%、56%和11%。 

安全性方面，两组的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率相近（47% vs 46%）。Adagrasib组的TRAE以胃肠道反应（腹泻、呕吐、恶心）为主，多为1级；多西他赛组的TRAE以腹泻（多为1级）、贫血（多为2级）和乏力（多为3级）更突出。adagrasib组报告4例治疗相关死亡，多西他赛组报告1例。 

总体而言，这项3期KRYSTAL-12研究验证了adagrasib在KRASG12C突变NSCLC患者后线治疗中的显著疗效，包括对PFS、ORR、颅内病变的显著改善，且未发现新的安全性信号。