最近某大v网红吐槽某知名连锁餐饮名企，话题尚在升温。同属于严格监管体系之下的制药行业，自然更需以科学与规范为基础，建立公众对药品质量的信任。

本文拟结合FDA GMP、ICH、EU GMP及WHO GDP等国际通行规范，梳理药品生命周期中关键的温控环节，并提示其中的风险控制要点。

制药行业中的温控大致涉及以下四个环节：

一，温控设备的验证与管理；

二，药品生产过程中的温控；

三，稳定性研究中的温湿度控制；

四，冷链运输及过程监控。 

一、温控设备的验证与管理

根据FDA《现行药品生产质量管理规范（cGMP）》及EU GMP要求，制药行业内所有与温控相关的设备（Temperature Control Unit,TCU）均需在使用前完成完整的确认和验证，包括设计确认、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）[1][2]并进行完整的生命周期管理。

温度映射（Thermal Mapping）是验证工作的核心，用以确认设备在满载、空载、不同开门频次等各种运行条件下提供均一且稳定的温度环境[3]。

热映射是验证过程中的关键步骤，它通过在设备内部放置多个传感器，绘制温度分布图，识别热点和冷点，确保整个空间温度均匀。

根据WHO的温度映射指南，任何用于存储温度敏感产品的空间（如冷库或冰箱）都必须进行映射，尤其是在初始安装、改动或每年至少一次。

对于TCU（温度控制单元），验证包括功能测试、校准和负载测试。FDA要求传感器校准间隔不超过一年，并使用NIST traceable的标准进行。

映射布点原则：

小型柜式冰箱/超低温箱/运输容器：通常需布设9至15个探点，覆盖四角、中心、靠近门封和风口等位置，并在不同装载状态下进行热分布测试。

抽屉式或分隔空间：需考虑整体空间及抽屉/搁板分割空间，在每一分区至少设中心点与边缘点，监测上下层温差，避免忽略温度梯度。

冷库/大容量仓储区：应按网格布点，在上、中、下三层高度取样，并在上下、前后、中心及靠近门口区域布点，确保覆盖最易出现温度波动的区域，以监控可能存在的温度分层。

此外，还需执行Robustness Test（稳健性测试），例如模拟断电恢复、频繁开关门、环境温湿度极端变化等情况，以验证设备在异常条件下的风险承受能力[2][4]。

映射周期与采样：设备映射应覆盖至少24–72小时运行周期，冷库建议持续7天以上，以涵盖昼夜循环、开关门、除霜和停电等极端情形。采样间隔应不超过15分钟，数据记录仪须具备可追溯的校准证书。

稳健性测试（Robustness Test）：包括满载与空载对比、断电与恢复、除霜循环、频繁开门、冷机单机运行等模拟场景。偏差必须经调查并形成纠正预防措施（CAPA）。EU GMP要求在验证协议中纳入这些测试，确保系统在±2°C偏差内恢复。风险控制包括安装连续监测系统（如数据记录器），设置警报阈值（例如，2-8°C冷藏箱超过±0.5°C即警报），并制定偏差管理程序。一旦发现热点，企业需调整风道或增加辅助加热/冷却。

二、药品生产过程中的温控

在生产过程中，温度作为关键工艺参数（CPP），直接影响产品的关键质量属性（CQA）。FDA、ICH Q8–Q10强调应通过风险评估（QRM）明确温控点[12]，并在控制策略中予以规定。

控制要点：

设备层面：温控单元（TCU）、工艺冷却槽、干燥箱、灌装线冷却装置均需通过IQ/OQ/PQ确认，并建立报警与备份机制。安装备用电源和自动警报系统；定期校准湿度传感器（间隔6个月）；偏差发生时，隔离受影响批次，进行稳定性评估。

过程层面：所有关键温度应由独立数据记录系统监控，避免依赖单一控制器，确保数据完整性（ALCOA+原则）（可追溯、完整、及时、真实、准确）[5][6]。比如：

发酵、反应等生物工艺环节，需严格控制温度，避免因偏差造成活性下降或杂质上升。

柜式设备如离心机，验证时模拟满载运行，确保内部温度均匀。

无菌灌装、冻干等环节，对温湿度要求更加严格，需要环境HVAC系统的精确调节与实时监控[7]。

环境层面：若温控与洁净环境相关（如无菌灌装间），则必须同时满足洁净级别要求，温度映射与空气流向、微粒及微生物监控应整体纳入环境监测方案[3]。

三、稳定性研究中的温湿度控制

稳定性测试（Stability Test）是评价药品在不同环境条件下长期、加速及中间状态下质量变化的重要环节[3][4]。稳定性研究直接决定药品的有效期与贮存条件。ICH Q1A(R2)明确规定了长期、加速及中间条件下的温湿度要求。例如：

长期条件：25°C±2°C/60%RH±5%；

中间条件：30°C±2°C/65%RH±5%；

加速条件：40°C±2°C/75%RH±5%。

低温与深冷稳定性：

随着疫苗和生物制品的广泛应用，低温（2–8°C）、超低温（–70°C级别）及液氮储存（–150°C以下）逐渐成为关键场景[6][8]。例如mRNA疫苗的–70°C冷冻储存;种子库（Seed Bank）及细胞库需在-80°C或液氮条件下（≤-150°C）考察长期保存稳定性[4][10]。此类系统除需常规IQ/OQ/PQ外，还必须在极端条件下进行稳健性验证，包括液氮液位波动、深冷箱开关门频次、长期电力中断的应急恢复等。温度映射需覆盖容器上层、中层与底层，以避免“冷点”或“热漏”。

稳定性试验中若温湿度或低温区间超出容差超过24小时，必须记录在案，并评估对有效期声明及产品质量的影响。

四、冷链运输及过程监控

冷链运输环节风险最高，WHO GDP[10]、EU GDP[11]及USP<1079>[8]均明确要求运输过程应基于风险评估并经过验证,确保温度敏感药品在全流程运输中不发生超温事件。

包装与容器验证：运输容器需进行热工资格，包括最小/最大装载量测试、夏季与冬季外界剖面测试，以及ISTA等运输模拟。验证中应布设多个温度探点，包括产品核心位置及容器边缘位置，以证明在既定运输路线与时长下能维持要求范围。

运输车辆与HVAC验证：

运输车辆应进行整车验证，包括制冷单元的负载能力、断电恢复、车厢温度分布、不同气候条件下的稳定性。

车载HVAC系统应验证送风均一性与控制精度，确保局部空间不出现超限。

关键运输路线应进行“试运”（lane qualification），在冬夏两季均进行，形成最不利情境下的验证数据。包括热映射运输容器（如保温箱）。传感器置于箱内中心、墙壁和顶部，至少6-12点，覆盖空载/满载场景。使用GPS-enabled数据记录器实时追踪，报告温度曲线。EU GDP Chapter 5要求风险评估运输路线，考虑季节变化和延误。

运输实时监控与供应商管理：每个托盘或集装箱内应配备数据记录仪，高风险药品建议使用实时监测（GPS+温度），并设定超限报警与应急处置流程。运输服务商必须经过审计，确认其车辆、冷库、操作人员及SOP均符合GDP要求。运输协议（SLA）中需写明异常响应时间与产品处置措施。

应急管理：制定温度偏差的处理流程，包括备用车辆、备用冰排、异常上报与质量评估机制[10]。对于冷库转运至保温箱，需映射箱内抽屉空间，避免局部过热；柜式设备运输时，固定传感器监测开门频率。逸出管理：设定阈值（>8小时超标即隔离），强调数字化追踪，提升冷链透明度，使用软件分析影响，进行批次释放测试。

五、风险控制与持续管理

温控体系的核心在于风险管理与持续改进。风险控制的核心在于：从仓储、装车、运输、交付的每一环节都必须有验证、监控与应急措施，确保药品在流通过程中处于合格状态[8][11]。

1.建立设备验证主计划（VMP），覆盖所有温控设备及运输容器的生命周期。

2.制定温度映射方案（Protocol），明确探点、采样间隔、验证时长与接受标准。

3.监测设备须按期校准并有可追溯性，监控数据应符合数据完整性原则。

4.定期执行风险评估（FMEA/FMECA/HACCP），更新报警阈值、冗余电源与备用运输路线。

5.变更管理与再验证必须到位，尤其在设备搬迁、维修或环境条件改变时。

结语

温控是制药行业最核心的质量控制要素之一。从温控设备的验证，到生产过程的参数控制，再到稳定性研究与冷链运输，多环节闭环管理，每一步都需严格遵循国际规范，实施科学验证与风险控制。任何环节的疏漏，均可能影响药品的有效性与安全性。通过这些“科技狠活”以及严格的全过程控制，才能保证药品品质，远离“预制”疑虑，守住公众用药安全的底线。