2025年8月21日，美国FDA正式批准Ionis Pharmaceuticals开发的Donidalorsen（商品名：DAWNZERA™）上市，用于预防遗传性血管性水肿（HAE）的发作。这不仅标志着全球首款针对HAE的RNA靶向药物诞生，更预示着罕见病治疗正式迈入精准RNA疗法新时代。

什么是 HAE？

遗传性血管性水肿（HAE）作为一种罕见的遗传性疾病，一直以来都严重威胁着患者的健康和生活质量。其发病机制源于体内C1 酯酶抑制剂的缺乏或功能异常，这一关键物质的异常使得身体的缓激肽生成级联反应失控，大量缓激肽生成，进而导致血管通透性急剧增高，血浆大量外渗，最终引发身体各部位反复出现严重水肿。

HAE 的症状表现多样且严重，面部、喉部、四肢和胃肠道是最常受累的部位。当水肿发生在胃肠道时，患者会遭受剧烈的腹痛、恶心、呕吐等症状，严重影响消化系统的正常功能；而四肢水肿则会限制患者的活动能力，降低生活的便利性。 

在传统治疗方面，目前多集中在急性发作期的症状缓解。当患者出现急性发作时，通常会使用血源性 C1 酯酶抑制剂 pdC1-INH、重组 C1 酯酶抑制剂 rhC1 - INH、血浆激肽释放酶抑制剂以及缓激肽B2受体拮抗剂艾替班特等药物来缓解水肿症状。然而，这些治疗方法只能暂时缓解急性发作时的痛苦，对于疾病的长期控制效果有限。在预防手段上，传统治疗同样存在诸多不足。虽然有一些药物如达 那唑、氨甲环酸等可用于预防性治疗，但它们的效果因人而异，且可能带来一系列不良反应，如达那唑可能导致体重增加、月经紊乱、肝损伤等，氨甲环酸可能增加血栓形成的风险。 

全球范围内，约有 20 万 HAE 患者在这种疾病的阴影下艰难生活。他们不仅要承受身体上的痛苦，还要面临疾病不确定性带来的心理压力。由于缺乏有效的长期预防手段，患者时刻处于疾病发作的恐惧之中，生活质量受到极大影响。他们需要频繁就医，调整治疗方案，这不仅耗费了大量的时间和精力，也给家庭和社会带来了沉重的经济负担。因此，开发一种能从根本上控制疾病发作的预防性药物，成为了 HAE 患者迫切的需求，也是医学领域亟待攻克的难题。

如何用 RNA 技术 “沉默” 疾病？

在 HAE 治疗领域，Donidalorsen是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，其作用机制基于先进的 RNA 技术，通过 “沉默” 特定基因来实现对疾病的有效控制 。

激肽释放酶原（PKK）在 HAE 的发病机制中扮演着关键角色。当 PKK 被激活后，会促使缓激肽的大量生成，而缓激肽正是导致血管性水肿发作的关键炎症介质。Donidalorsen 巧妙地瞄准了这一关键环节，它能够精准地靶向肝脏细胞中负责编码 PKK 的信使核糖核酸（mRNA）。一旦 Donidalorsen 与 PKK 的 mRNA 结合，就会启动细胞内的 RNA 降解机制，使得 mRNA 无法正常翻译为 PKK 蛋白，从而抑制了 PKK 的产生。这种从源头阻断炎症介质生成的方式，就像是找到了 HAE 发作的 “总开关”，从根本上减少了缓激肽的释放，有效预防了 HAE 的发作。

在给药方式上，Donidalorsen 展现出了极大的优势。它可每 4 周或每 8 周进行一次皮下注射，这种相对灵活且低频率的给药方案，与传统 HAE 治疗药物频繁的给药要求相比，极大地提升了患者的依从性。患者无需频繁前往医院或花费大量时间在治疗上，这不仅减轻了患者的身体负担，还减少了因治疗带来的生活不便，使得患者能够更好地融入日常生活，提高了治疗的便利性和可持续性。

临床数据亮眼，发作率降幅超 90%

Donidalorsen 在临床试验中的表现堪称卓越，其关键的 Ⅲ 期 OASIS - HAE 研究以及延伸研究 OASISplus 为该药物的疗效提供了强有力的证据 。 

在 Ⅲ 期 OASIS - HAE 研究中，研究人员采用了严谨的双盲、随机、安慰剂对照试验设计。该研究共纳入了 [X] 名 12 岁及以上确诊为 HAE 中 I 型或 II 型，且在随机分配前的 56 天至 1 天内至少有两次 HAE 发作的患者。患者被随机分为三组，分别接受Donidalorsen（80 毫克）每四周（Q4W）、每八周（Q8W）皮下注射或安慰剂治疗，持续 24 周。研究结果令人振奋，主要终点数据显示，与安慰剂组相比，接受 Donidalorsen 每四周一次治疗（Q4W）的患者，在第 1 至第 25 周内月均 HAE 发作率显著降低了 81%（p<0.001）。从第二次给药开始评估（即第 5 至第 25 周期间），这一数据更为出色，月均 HAE 发作率降低幅度达到了 87%（p<0.001），这一关键次要终点的达成，进一步凸显了 Donidalorsen 的疗效优势。不仅如此，从第二次给药开始评估，Donidalorsen Q4W 在 24 周内将中度至重度 HAE 发作减少了约 90%，这意味着患者发作的严重程度也得到了有效控制。

延伸研究 OASISplus 进一步验证了 Donidalorsen 的长期疗效。该研究包括开放标签扩展（OLE）队列和转换队列。在 OLE 队列中，患者接受 Donidalorsen 治疗的时间进一步延长。结果显示，无论是 Q4W 还是 Q8W 给药方案，患者在持续治疗一年后，总平均发作率较基线均下降了 94%。这表明 Donidalorsen 的疗效不仅显著，而且具有良好的持续性，能够为患者提供长期的疾病控制。在转换队列中，患者从之前的预防性治疗转为使用 Donidalorsen 后，每月平均 HAE 发作率与之前预防性治疗的基线相比进一步改善了 62%。这一结果充分证明了 Donidalorsen 在改善患者病情方面的卓越能力，即使是对于那些已经接受过其他预防性治疗的患者，也能带来显著的额外获益。 

青少年患者作为 HAE 患者群体中的特殊部分，其治疗效果备受关注。在 Ⅲ 期 OASIS - HAE 研究中，青少年患者在 0 - 24 周期间的表现同样出色。Donidalorsen Q4W 组的青少年患者 HAE 发作率较基线相比降低了 97%，而 Q8W 组降低了 71%。这一结果与研究的总体疗效结果一致，表明青少年患者同样能从 Donidalorsen 的治疗中显著获益。不仅如此，青少年患者在治疗过程中报告了具有可接受的安全性特征，并且在治疗第 24 周时，所有患者均报告疾病控制良好。通过血管性水肿生活质量问卷（AE - QoL）评估发现，患者在身体功能、情感状态、社交活动等多个维度的得分均有显著提高，这意味着患者在身体状况改善的同时，心理和社交方面的压力也得到了缓解，能够更好地回归正常生活 。 

背后巨头 Ionis：ASO 领域的隐形冠军

在 RNA 靶向治疗领域，Ionis Pharmaceuticals 无疑是一位举足轻重的开拓者和领导者。自 1989 年成立以来，Ionis 始终专注于反义寡核苷酸（ASO）疗法的研发，凭借其深厚的技术积累和持续的创新投入，在该领域取得了一系列令人瞩目的成就 。 

Ionis 的研发成果丰硕，截至目前，已有 7 款 ASO 药物成功获批上市，这一数量在全球范围内处于领先地位。这些药物的适应症广泛，涵盖了多个重大疾病领域。例如，诺西那生钠（Spinraza）是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的 ASO 药物，它通过调控 SMN2 基因剪接，有效改善了患者的运动功能，自 2016 年上市以来，累计销售额已超百亿美元，成为了全球最畅销的小核酸药物之一。伊诺特生（Inotersen）则用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTRv - PN），它能够降低血清转甲状腺素蛋白（TTR）水平，延缓神经病变的进展，为患者带来了显著的临床获益。此外，沃兰奈生（Volanesorsen）用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），依普隆特生（Eplontersen）用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTRv - PN）等，这些药物都为相应疾病的治疗提供了新的有效手段 。 

Ionis 在 ASO 技术平台方面具有显著优势。公司搭建了高效的研发平台，在化学修饰、递送技术等核心技术方面进行了完备的专利布局，形成了完整成熟的技术体系。其独特的配体共轭反义（LICA）技术平台，能够将更大剂量的 ASO 递送到人体的不同器官和组织中，并实现了 ASO 药物的多种给药途径，如皮下注射、鞘内注射等。这种技术突破不仅提高了药物的疗效，还改善了患者的用药体验，为 ASO 药物的临床应用拓展了更广阔的空间。此外，Ionis 还拥有丰富的研发管线，目前有多个处于临床后期的项目，涵盖罕见心脏疾病、遗传疾病、心血管疾病、肾病、乙肝病毒感染等多个领域，这些在研项目有望在未来进一步丰富公司的产品组合，为更多患者带来希望 。 

在商业化模式上，Ionis 采用了与合作伙伴共同开发和商业化的策略。通过将药物授权给领先的制药公司进行后期开发和商业化，Ionis 能够充分利用合作伙伴的资源和优势，加速药物的上市进程，实现药物的最大价值。这种合作模式不仅为 Ionis 带来了可观的收入，也促进了 ASO 技术在全球范围内的推广和应用。例如，Ionis 与 Biogen 合作开发和商业化诺西那生钠，与阿斯利康合作开发和商业化依普隆特生等，这些成功的合作案例都彰显了 Ionis 商业化策略的有效性 。 

此次 Donidalorsen 的获批，对于 Ionis 来说具有重要意义。它进一步巩固了 Ionis 在 RNA 靶向治疗领域的龙头地位，证明了公司在 ASO 技术研发和药物开发方面的卓越能力。同时，Donidalorsen 的上市也将为 Ionis 带来新的收入增长点，提升公司的市场竞争力。作为全球首个针对 HAE 的 RNA 靶向药物，Donidalorsen 有望成为 HAE 治疗领域的标准疗法，为广大 HAE 患者带来福音，也将为 Ionis 在罕见病治疗领域的发展奠定更坚实的基础 。