近年来，分子胶领域取得显著进展，尤其是基于天然分子胶设计的新一代药物备受关注。Revolution Medicines开发的RAS靶向抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）是进展最快的项目之一。临床数据显示，该药在37名携带RAS突变的胰腺导管腺癌患者中作为二线治疗展现出显著抗肿瘤活性，KRAS G12X突变患者的6个月生存率达100%。凭借这一积极结果，daraxonrasib于今年6月获FDA授予突破性疗法认定，并已启动3期临床。近日，《自然》子刊Nature Biotechnology发布专题综述，系统介绍分子胶领域的最新进展与潜力。

分子胶是一类通过诱导蛋白与蛋白之间相互作用，从而实现功能调控的小分子药物。与传统依赖直接结合活性位点的药物不同，分子胶通过“黏合”两个蛋白质，进而靶向那些难以被传统药物抑制的“不可成药”靶点。

目前，大多数分子胶研究集中于降解型机制，即通过小分子将目标蛋白与E3泛素连接酶（如cereblon）近距离牵引，诱导其泛素化并最终被降解。然而，越来越多科学家开始探索另一条路径：从天然免疫抑制剂如雷帕霉素（rapamycin）和环孢素（cyclosporin）中汲取灵感，致力于开发不依赖蛋白降解的非降解型分子胶，开启一条全新作用机制的探索之路。 

对于降解型分子胶，它们在接合靶蛋白的同时，通常还会与E3泛素连接酶cereblon接合。而非降解型分子胶除了与靶蛋白接合，所依赖的非靶蛋白则多为广泛表达的管家蛋白（housekeeping proteins），如FKBP12或cyclophilin。天然分子胶通过与这些呈递蛋白（presenter proteins）结合，形成复合表面，进而招募并干扰目标蛋白的功能。这一机制巧妙地突破了传统药物对活性位点依赖的限制，使小分子能够靶向那些长期被视为“不可成药”的靶点，拓展了小分子药物的适用范围与治疗可能性。 

其中，Revolution Medicines公司开发的RAS抑制剂daraxonrasib，正是对天然分子胶机制进行创新性应用的代表。该药物借助天然产物中的关键结构单元，成功招募了cyclophilin这一呈递蛋白，实现了对激活态RAS蛋白的特异性靶向与有效抑制。

Daraxonrasib最初由Warp Drive Bio公司发现和开发。该公司由哈佛大学教授Gregory Verdine创立，致力于系统性挖掘微生物中与次级代谢相关的基因，以寻找具有药用潜力的新型分子胶。Warp Drive Bio于2018年被Revolution Medicines收购。雷帕霉素和环孢素等天然分子胶，通常由放线菌等微生物作为“化学武器”合成，用以抵御竞争微生物的威胁。为确保这些具有毒性的合成酶系统在细菌分裂过程中不被遗漏，这些相关基因常集中排列在染色体上对细菌存活至关重要的“生物合成基因簇”中。因此科研人员能够通过分析这些基因簇，挖掘潜在的新型先导化合物。 

通过对基因簇的分析，Warp Drive Bio团队发现，尽管雷帕霉素和FK506等天然分子胶的作用靶点不同，但它们却共享相同的呈递蛋白结合区域。这一发现促使研究团队提出了“可编程小分子”的概念：只需替换分子结构中的可变区域，即可重定向相同的呈递蛋白，实现对不同靶点的精准作用。这一机制为分子胶的靶点多样化和治疗策略拓展提供了重要的设计基础。 

在靶向RAS的探索过程中，研究团队最初尝试以雷帕霉素为分子骨架进行药物设计。然而，由于雷帕霉素依赖的呈递蛋白FKBP12在肿瘤组织中的表达水平偏低，难以实现足够的药效，成为研发中的一大限制。为克服这一问题，团队将研究重心转向另一种在肿瘤中表达更丰富的呈递蛋白cyclophilin，并选用与其具有良好亲和力的天然分子胶sanglifehrin A作为新的设计起点。 

Sanglifehrin A不仅能有效结合cyclophilin，还包含一个潜在可作为恒定结构域的分子部分。研究人员将cyclophilin与sanglifehrin A的恒定结构域结合，并使该结构域朝向激活态RAS，通过化学手段将其与RAS共价连接，构建出一个稳定的三分子复合体。基于这一结构基础，团队进一步设计出一款能精准嵌合并稳定该复合体的小分子，从而催生出一类全新的RAS抑制剂。目前，该系列中已有三款候选药物进入临床开发阶段，标志着该策略在“不可成药”靶点开发中的重要突破。 

尽管分子胶可编程的结构特性为药物设计提供了极大便利，但当其恒定结构域与广泛分布的管家蛋白结合时，往往会带来剂量限制性毒性风险。这是因为此类管家蛋白在全身多种组织中高度表达，容易在非靶组织中大量与药物结合，导致药物蓄积并引发系统性不良反应。例如，临床常用的雷帕霉素和环孢素就存在显著的全身毒性，正是这一问题的典型代表。为进一步降低这类“非靶组织暴露”所带来的安全隐患，业界正在积极探索具备组织选择性的分子胶设计策略，期望通过限制药物在特定组织或器官中的活性，实现更宽的治疗窗口和更佳的安全性表现。 

在探索组织选择性分子胶的过程中，Montara Therapeutics开发出一套具有脑组织特异性的分子胶平台，旨在通过空间限制手段，减少药物在非靶组织中的暴露，从而提升治疗安全性。该平台以改造后的雷帕霉素为起点，通过替换其可变结构域，实现对脑内致病蛋白的特异性结合。 

为确保药物仅在中枢神经系统中发挥作用，Montara引入了一种“外周阻断因子”，该因子能够优先与FKBP蛋白结合，但无法穿越血脑屏障。在外周组织中，阻断因子与FKBP竞争性结合，使分子胶处于失活状态；而在脑组织中，由于阻断因子无法进入，药物则可与FKBP12结合并激活，从而实现对靶蛋白的选择性抑制。这一策略最早由加州大学旧金山分校知名生物化学家Kevan Shokat教授及其团队提出。 

基于这一平台，Montara已开发出用于治疗癫痫的候选药物，并正在推进包括帕金森病、痴呆等多种神经系统疾病的管线项目。值得一提的是，该团队还成功将该策略扩展至激动剂开发，进一步拓展了平台在不同机制、不同适应症领域的应用潜力。 

除了通过空间屏障限制药物分布外，另一种实现组织选择性的分子胶设计思路则来自Magnet Biomedicine。该公司颠覆了传统自小分子结构出发进行筛选的路径，转而从具备组织特异性的呈递蛋白入手展开药物设计。研究人员首先筛选出只在特定组织中表达的呈递蛋白，并将其与候选小分子结合，生成“呈递蛋白–药物复合体”。随后，通过该复合体化合物库进行筛选，从中寻找能够与目标蛋白结合的药物。通过这一“从源头定向”的策略，有望从根本上避免困扰多数分子胶药物的“靶点特异但非靶组织作用（on-target，off-tissue）”毒性问题。 

基于该差异化策略，Magnet正积极将分子胶技术拓展至免疫学领域，重点用于靶向细胞因子及其受体等传统上由抗体主导的细胞外蛋白。这类蛋白通常表达丰度低，且主要分布于血液中。Magnet通过存在于血液中的呈递蛋白引导分子胶精确靶向这些低丰度目标，期望实现类似抗体的靶向性与功能抑制效果，同时具备小分子的口服可及性。目前，公司已确定的靶点包括白介素-17（IL-17），以及IL-33的受体ST2。 

除了通过呈递蛋白实现组织选择性，分子胶的研究也在持续拓展其作用机制与靶点类型。例如，Ambagon Therapeutics正聚焦于靶向14-3-3这一类结构蛋白。14-3-3广泛参与细胞信号转导，在多个信号通路中发挥“支架”作用，是调节蛋白功能的重要节点。与多数天然分子胶依赖管家蛋白作为呈递蛋白不同，fusicoccin和cotylenin A是两种已知能够与14-3-3结合的天然分子胶。前者可稳定14-3-3与ATP酶之间的相互作用，后者则增强14-3-3与RAS通路关键酶RAF的结合，展示出14-3-3作为靶点的高度可塑性与开发潜力。 

尽管目前尚无以14-3-3为靶点的分子胶进入临床，但Ambagon正致力于推动这一方向取得突破。研究表明，通过调节14-3-3与其结合蛋白之间的相互作用，不仅可实现靶蛋白功能的抑制，还可能诱导其降解或激活，具体效应取决于靶蛋白的磷酸化状态。由于14-3-3能够与数百甚至上千种蛋白发生相互作用，因此基于其构建的分子胶平台具备广泛的适应症拓展空间。

在此基础上，Ambagon团队以fusicoccin为基础，采用片段药物发现策略，开发出结构更简洁但可稳定14-3-3与靶蛋白结合的新型小分子。当前，Ambagon已构建出一系列可调节14-3-3与关键蛋白相互作用的候选药物，涵盖转录因子（如ChREBP）、激素受体（如雌激素受体α）、离子通道（如囊性纤维化跨膜导电调节因子）以及激酶（如LRRK2）等多个重要靶点，展现出多靶点、多机制的广阔应用前景。 

随着研究不断深入与技术持续突破，新一代分子胶正逐步揭示其作为创新治疗手段的广阔潜力。从靶向“不可成药”蛋白，到实现组织选择性调控，再到探索多样化的作用机制，分子胶正以前所未有的方式扩展小分子药物的边界。尽管目前仍处于临床开发阶段，但多个候选项目已展现出令人鼓舞的前景。我们有理由期待，在不久的将来，分子胶有望为更多疾病提供精准、高效且可及的治疗方案，真正惠及全球患者。