在传统药物研发领域，约80%的人类蛋白质因缺乏合适的结合位点而长期被视为“不可成药”的靶点。这一困局如今正被一项颠覆性技术所打破——靶向蛋白质降解（TPD），它绕过了抑制蛋白质活性的传统思路，转而巧妙地利用细胞自身的“垃圾处理系统”，将致病蛋白彻底清除。让我们跟随专业信息服务提供商科睿唯安报告《靶向蛋白质降解剂：利用细胞降解途径解决“不可成药”靶点》报告，一同探究该领域最新趋势。

TPD的核心在于两种关键的E3泛素连接酶：Cereblon（CRBN）和Von Hippel-Lindau（VHL）。它们如同精确的导航系统，引导细胞内的泛素-蛋白酶体途径（或溶酶体途径）识别并降解特定的疾病相关靶蛋白。基于这两种连接酶开发的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂，已成为攻克癌症、神经退行性疾病等重大疾病的前沿武器。 

CRBN与VHL：降解剂设计的双引擎，展现出超越传统抑制剂的疗效与安全性

CRBN和VHL之所以成为TPD领域最炙手可热的分子工具，源于它们独特的生物学特性：

1. 强大的结合亲和力：CRBN配体与CRBN蛋白的结合解离常数（Kd）低至0.5nM，而VHL配体如VH032的Kd也达到80nM，确保了降解复合物的高效组装。

2. 广泛的组织表达：这两种连接酶在人体组织中广泛存在，为降解剂在不同器官或肿瘤类型中发挥作用提供了基础。

3. 催化效率优势：PROTACs等降解剂具有催化特性，单个分子可循环诱导多个靶蛋白降解，使得药物在低浓度下即可起效，显著降低了脱靶效应风险。

4. 克服“不可成药”靶点：通过同时结合E3连接酶和目标蛋白，TPD药物能够招募细胞降解系统来清除那些缺乏传统抑制剂结合口袋的靶点（如转录因子、支架蛋白等），解锁了巨大的治疗空间。

5. 克服耐药性：彻底降解靶蛋白，可避免因靶蛋白突变或表达上调导致的耐药性问题，这是传统抑制剂常见的治疗瓶颈。

6. 潜在更佳的安全性：临床数据分析表明，相较于传统抑制剂，蛋白质降解剂可能具有更优化的安全性特征。报告中地展示了这种对比：在多个系统器官分类（SOC）中，如血液和淋巴系统疾病、胃肠道疾病、感染等，雌激素受体降解剂（如vepdegestrant）报告的不良事件数量显著低于传统雌激素受体调节剂；类似地，CRBN调节剂（新型降解剂）的不良事件也少于经典的CRBN抑制剂（如来那度胺）。 

科学界对这两种连接酶的理解经历了漫长的探索。CRBN的发现与沙利度胺的曲折历史紧密相连。这种药物在1961年因严重的致畸作用被撤市，后来其抗癌潜力（特别是治疗多发性骨髓瘤）被重新发掘，最终于1998年获FDA批准。研究发现，沙利度胺及其类似物（来那度胺、泊马度胺）正是通过结合CRBN，改变其底物特异性，从而导致某些转录因子（如IKZF1/3）的降解。VHL则因Von Hippel-Lindau综合征（一种罕见的遗传病，约每36,000人中有一例，患者易患多种囊肿和肿瘤）的研究而闻名。它作为肿瘤抑制因子，主要功能是调控缺氧诱导因子HIF-α的降解。 

疾病应用广度：从癌症到神经退行性疾病

TPD的作用机制具有普适性，目前研发管线高度集中在几个关键治疗领域：

1. 肿瘤学：这是TPD研发最活跃的阵地。

• 基于CRBN的疗法：以BMS开发的免疫调节剂（IMiDs，如来那度胺、泊马度胺）为代表，通过降解IKZF1/3治疗多发性骨髓瘤等血液肿瘤，推动了癌症的治疗突破。

• 基于VHL的疗法：默克公司的belzutifan（Welireg）是FDA批准的潜在首个HIF-2α抑制剂，用于治疗与VHL综合征相关的肾细胞癌等肿瘤，验证了VHL通路作为治疗靶点的有效性。

2. 神经退行性疾病：基于CRBN的降解剂在清除致病性蛋白质聚集物方面展现出独特前景，例如阿尔茨海默病中的tau蛋白和帕金森病中的α-突触核蛋白聚集物。Booster Therapeutics等公司正在探索利用蛋白酶体激活剂降解错误折叠蛋白的创新策略。

全球制药巨头的蛋白质降解战略布局

在靶向蛋白质降解（TPD）这场生物医药革命中，全球顶尖制药企业正以前所未有的力度投入资源，围绕CRBN和VHL两大核心连接酶展开多维度战略布局。各大药企通过差异化路径构建技术优势，形成了纵横交错的产业生态图谱。

• 诺华以高达11.4亿欧元与Dunad Therapeutics达成战略合作，共同开发口服CRBN降解剂，同时与Monte Rosa Therapeutics携手推进分子胶项目MRT-6160（靶向VAV1蛋白），布局自身免疫疾病治疗蓝海。

• 辉瑞与Arvinas建立了深度联盟，共同开发基于CRBN的乳腺癌药物ARV-471（vepdegestrant）。3期数据显示肿瘤缩小。双方合作还延伸至前列腺癌领域，共同推进雄激素受体降解剂ARV-766的开发。

• 拜耳斥资20亿美元收购Vividion Therapeutics，获得其创新性TPD技术平台，强化了在VHL连接酶领域的研发能力。此次收购同时承接了Vividion与罗氏的战略合作关系。

• 罗氏则通过1.35亿美元的合作协议，获得Vividion Therapeutics（收购前）的TPD平台使用权，重点开发基于VHL连接酶的降解技术。

• 百时美施贵宝（BMS）依托收购新基（Celgene）获得的CRBN技术遗产，持续深化免疫调节药物（IMiDs）研发。公司与人工智能药物研发企业Evotec建立战略伙伴关系，利用其蛋白质组学平台加速分子胶降解剂开发，重点拓展肿瘤与免疫疾病治疗领域。

• 默克在VHL通路研究中取得里程碑成就，推动belzutifan获得FDA批准，成为潜在首个靶向HIF-2α的VHL综合征相关肿瘤治疗药物。 

同时，创新生物技术企业也成为重要创新源泉：

• C4 Therapeutics通过TORPEDO平台开发针对癌症的降解剂，CFT7455（多发性骨髓瘤治疗）已进入I期临床，并与默克集团、罗氏建立合作

• Dunad Therapeutics专注于口服小分子降解剂，获得诺华战略投资

• Booster Therapeutics开创性开发蛋白酶体激活剂技术，通过诺和控股领投的1500万欧元种子轮融资推进神经退行性疾病治疗

未来展望：充满希望的药物研发新纪元

随着对CRBN和VHL作用机制的深入理解、配体设计的不断优化、以及更多创新降解策略（分子胶、LYTACs、AUTACs）的涌现，靶向蛋白质降解领域正以前所未有的速度发展。Cortellis数据显示，TPD药物专利活动和适应症拓展都呈现爆炸式增长。 

从战略角度看，TPD技术已成为大型制药公司和创新型生物技术公司在高价值、高需求治疗领域（尤其是存在大量未满足医疗需求的癌症和神经退行性疾病）寻求潜在“first-in-class”或“best-in-class”分子优势的核心焦点。它不仅为解决“不可成药”靶点提供了现实路径，更代表着药物研发模式的一次根本性转变——从“抑制”迈向“清除”。