今日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，欧盟委员会已有条件批准其药品Rezdiffra（resmetirom）用以治疗患有中重度肝纤维化的非肝硬化代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。根据新闻稿，这是获得欧盟批准的首款MASH疗法。

MASH是一种慢性、进行性代谢疾病，主要累及肝脏。如果未得到有效治疗，该病可能危及生命。在超重或肥胖人群中，约三分之一同时患有MASH。脂肪在肝脏的长期积聚会导致肝脏炎症和严重纤维化。大约20%的MASH病例会进展为肝硬化。 

Resmetirom在欧盟获批主要是根据MAESTRO-NASH关键性3期临床试验的结果。该试验评估了resmetirom与安慰剂相比，治疗有明显肝纤维化（纤维化2级和3级）的MASH患者的效果，这一人群进展到肝硬化和其他不良肝脏结果的风险较高。该研究包括一个在52周的活检评估以支持加速批准和一个持续54个月的临床结果研究。该试验结果于2024年2月发布于著名医学期刊《新英格兰医学杂志》当中。 

该试验主要分析包含了966名患者，80 mg、100 mg resmetirom与安慰剂组分别有322、323与321名患者。数据显示，在第52周时，分别有25.9%与29.9%的80 mg、100 mg resmetirom组患者实现MASH症状消除且肝纤维化未恶化，而安慰剂组中这一比例为9.7%（P<0.001）。 

此外，80 mg与100 mg resmetirom组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且NAFLD活动评分没有恶化，相较之下安慰剂组患者的数值仅为14.2%（P<0.001）。这两项主要终点被认为很可能预测患者的临床益处。 

在一年随访时，接受100 mg resmetirom治疗的患者中，91%通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测得的肝脏硬度均显示改善或稳定，VCTE是一种临床实践中常用于监测治疗应答的检测方法。

除了两项主要终点外，MAESTRO-NASH研究还达到了多个次要终点，包括与基线相比肝酶水平统计学显著减少。与安慰剂相比，resmetirom治疗组观察到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在内的多种脂质和脂蛋白指标显著下降。

试验结果也表明，利用基于核磁共振的无创检测手段对肝脏脂肪水平的评估显示，接受剂量为100 mg的resmetirom治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。肝纤维化、肝脏体积和脾脏体积也显著降低。 

安全性方面，各试验组的严重不良事件发生率相似：80 mg resmetirom组为11.8%，100 mg resmetirom组为12.7%，安慰剂组为12.1%。 

Resmetirom是一款“first-in-class”的每日一次、口服甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，旨在靶向MASH的关键基础病因。甲状腺激素通过激活肝细胞中的THR-β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。该疗法曾获美国FDA授予的突破性疗法认定，并在去年3月获批用于治疗MASH。