8月7日，在2020年发布概念性文件并启动指南编写5年之后，ICH发布了《Q3E 可提取物和浸出物指南》（Q3E Guideline for extractables and leachables）草案。药学研究人员最为关心的Q3 杂质系列指南迎来新成员。

CDE的翻译稿想必将很快推出（会员可收藏“中国 ICH 指南官方翻译和适用公告”页面保持关注），是药企质量研究人员必读，因此在这里仅提示几个重点内容加以关注。

指南的适用范围涵盖CGT和药械组合

指南明确适用于新药品（包括细胞和基因治疗产品）中浸出物的风险评估和控制。需要上市许可且符合药品或生物制品定义的药械组合产品也在适用范围内；但指南不适用于临床试验样品，除非相关杂质对患者存在高风险。此外，放射性药品也不适用，除非存在特别值得关注的因素。

指南主要关注对象是有机浸出物。虽然指南涵盖了元素分析的推荐方法，但元素浸出物的安全性评估遵循ICH Q3D。

针对特殊情况和生物制品的考量

3.4.1节指出，当使用多个生产组件，且由相同或相似材料制成时，应评估累积的浸出物风险。

另外，尽管在冷冻状态下浸出量极少，但在冷冻之前和解冻之后，仍应评估储存组件/系统的浸出潜力。

在适当时，质量风险评估和控制策略还应涵盖用于储存液体或半固体原料药（Drug Substance，在本指南语境中包含生物制品原液）的容器中可能产生的浸出物。对于生物制品和生物技术衍生产品，风险识别和缓解措施还应包括：

评估反应性浸出物与处方成分之间可能发生的相互作用，如果发现已知的关键质量属性影响，则应考虑潜在的化学修饰机制（例如变性、聚集或降解）。

对于原料药的生产，浸出物可能在最后的纯化步骤中被去除。因此，质量风险评估通常重点关注后续的生产过程。

SCT、TTC和QT的定义与关系

Q3E提供了一个清晰的研究决策树，但要用好这“树”，需要熟悉指南提出的几个限度定义和分类控制框架。

安全性评估的重点是对超出安全摄入阈值（SCT）的浸出物进行毒理学评估。低于SCT的浸出物的致突变性和非致突变性毒性风险均可忽略不计。安全性评估的结果可用于确定材料中1类浸出物的水平是否可接受，并可在需要时用于设定控制限度。

SCT须考虑致突变性问题以及与替代毒性终点相关的问题，并以暴露量限制性更强的方面为基础。因此，除了暴露量外，SCT还取决于暴露途径和暴露持续时间。对于致突变性问题，ICH M7中描述的毒理学关注阈值（TTC）可适用。对于非致突变性毒性终点，在本指南中使用了界定限（QT，也用于ICH Q3系列其他杂质指南），可被视为在限度以下的潜在非致突变性毒性可忽略不计。SCT是针对特定药品的TTC或QT中的较低值。

口服制剂和注射剂型的QT值是通过审查大约330种潜在浸出物的每日允许暴露量（PDE）得出的。指南表1提供了口服、注射、皮肤/透皮和吸入暴露途径的这些系统安全性阈值（以µg/天表示）的概述。此外，还介绍了用于眼部外用、皮下/皮内、皮肤/透皮和吸入暴露途径的药品中浸出物浓度的局部毒性阈值。对于其他给药途径，可使用本指南中描述的概念来确定可接受的暴露水平。

浸出物分三类，以及具体杂质的各论

某些化合物需要被控制在比既定QT更低的水平，在指南中被归类为1类浸出物。这包括对于致突变性致癌物，根据M7中定义的关注队列（Cohort of Concern）以及1类杂质且可接受摄入量（AI）低于1.5 µg/天的物质；以及如双酚A（BPA）或苯并[a]芘的化合物，可能具有显著的非致突变性毒性问题，理论上可能在QT水平或以下时仍会对患者安全构成不可忽略的风险。对于这些1类浸出物，最现实的是尽量避免使用可能浸出这些化合物的材料。

3类浸出物是那些被确定具有相对较低系统毒性效力的化合物，其推导出的长期注射用PDE高于浸出物通常被观察到的水平。如果3类浸出物的每日暴露水平低于1 mg/天，则无需进行额外安全性研究。

介于这两类之间的2类浸出物是那些在常见水平上可能具有相关毒性潜力的化合物。

附录4提供了这三类浸出物的概述，附录6和单独发布的“支持文件”分别提供了1类和3类浸出物的各论。