癌细胞疯狂生长，侵袭性强，与它们携带的大量基因突变密切相关。而这些基因突变也可能成为癌细胞的独特弱点。早在一百年前科学家就注意到，有些基因突变单独出现时不会带来致命伤害，但两个特定基因突变同时存在却会导致细胞死亡。这种被称为“合成致死”的现象，近年来成为抗癌药物开发的新思路：研究者以特定基因为靶点，与癌症相关的基因突变产生合成致死作用，精准杀死癌细胞，同时降低对正常细胞的影响。

合成致死”的一些热门靶点在DNA损伤响应通路中具有重要作用，对于BRCA1/2突变细胞来说必不可少。用药物抑制这些靶点的功能会导致DNA损伤积累、DNA复制受阻，在BRCA1/2突变体和同源重组缺陷（HRD）癌细胞中诱导细胞死亡。因此，针对这些靶点开发具有体内活性的抑制剂，有望用于治疗BRCA1/2突变癌症和其他HRD癌症。

在一项近期研究中，为了开发新型的“合成致死”抗癌疗法，研究团队采用吡咯并嘧啶（pyrrolopyrimidine）作为核心结构，设计了一种新型抑制剂。这一骨架在优化过程中表现出良好的生化活性和细胞活性。通过结构改造，研究团队显著提升了化合物的抑制活性，分子的整体亲脂性也得到显著改善。

经过一系列优化，最终获得的抑制剂在细胞活性、选择性和理化性质之间取得平衡，因此研究团队对其开展了进一步的分析。

生物学效应的测试结果显示，这款抑制剂可以高效杀死体外培养的BRCA1突变乳腺癌细胞，在纳摩尔级别就能有效抑制细胞增殖。实验还观察到增殖细胞核抗原（PCNA）泛素化水平显著上调，验证了其药理作用机制。

体内药效学数据显示，在大鼠模型中，这款抑制剂表现出良好的口服生物利用度和适度的清除率。在异种移植人BRCA1突变乳腺癌细胞的小鼠模型中，每日口服给药（100 mg/kg和200 mg/kg）分别实现了44%和81%的肿瘤生长抑制。

基于这些结果，论文总结称，新型化合物具有的高溶解度、代谢稳定性和口服生物利用度等特点，有望成为一款有潜力的抑制剂工具化合物，适用于进一步研究该靶点在BRCA1/2突变癌症中的作用及治疗潜力。