在2014年7月初，FDA对中国浙江某著名制药公司发出了警告信（warning letter）。从警告信内容看，该企业严重违反GMP基本原则，从人员资源配制、现场记录管理、产品有效期管理、产品放行控制、批记录审核等方面，都出现了严重偏离GMP要求的问题。

　　下面就此企业违反GMP的相关问题，结合美国FDA警告信介绍如下：

　　1. 该公司未能实施有效的质量管理体系，未能将所有从原料药生产商处收到的质量和法规信息转达给客户。

　　该制药公司的贸易公司，从外部供应商处采购了原料药，未经质量部门审核即重新贴标。原始供应商提供的原始检验报告书中的信息被誊写到以该公司为抬头的新检验报告书上，在新的报告书上没有体现原始生产商和原始分析化验室的信息。另外，包装桶上被加贴了标示为该公司的新标签。该操作已从根本上掩盖了这些原料药的供应链信息。

　　FDA要求在对警告信的回复中，提供拟实施的质量体系详细信息，要描述运作流程，提交例子证明如何维护现有分销原料药的可追溯性，如何保证提交给客户的资料中包括准确的生产商和分析化验室信息。

　　2.质量部门在原料药批次销售前未能审核批生产记录

　　FDA检查官发现该公司将未完成批记录审核的批次放行销售。尽管该公司有程序要求在产品旅行销售前应审核批记录，还是发现该公司质量部门多次在产品放行前即批准发货。该公司的多位员工很清楚这种情况，但都没有采取措施去防止其发生。

　　在FDA检查期间，该公司的员工进行了内部审核，发现质量部门还在放行前销售了另外三个批次。FDA提醒该公司，质量部门对批记录的批准应不仅仅是作为一个纸面上的文章，也应该包括对该批次生产期间所有发生的偏差和非预期结果进行彻底的审核。

　　质量部门对批记录的审核在CGMP里是一个非常清楚的要求。相关管理人员应保证质量部门履行其职责。FDA要求在对警告信的回复中，需要提交一份完整的实施清单，描述所有防止这些情况重复发生的措施，描述在将来能保证你们内审程序可以发现和纠正类似事件改进情况。

　　3.未能在生产操作发生时及时记录

　　FDA检查官在查看某设备的使用、清洁和维保日志时，发现检查之前那天的记录没有写。该公司操作人员说那行留为空白是为了给上一班次补上他们做的清洁操作。在检查期间，FDA检查官发现你们的生产记录中也有类似的数据缺失或数据填写滞后的现象。这种操作不符合CGMP要求。操作人员被告知公司没有体系用来报告这种记录中的滞后情况，这种记录失误是不需要进行偏差调查的，也不需要通知质量部门。

　　在检查期间，该公司质量部门的一名员工还给检查官出示了一份批记录，其中有他的签名，他说他已经对该批记录进行了审核。该员工后来承认，他伪造了该CGMP记录，并说事实上他并没有进行审核，完全不顾其实他已经在该批记录上作为QA审核员签字并已放行了该批产品。上述这种数据做假和记录保存缺陷使得FDA非常怀疑该公司记录的有效性。

　　FDA要求在回复本警告信时，要提交一份对人员的数据做假行为的全面调查。特别要提交该公司避免数据作假和/或人员做假的情况发生所要采取的纠正措施。

　　4. 未能对设备进行充分的维保，使其处于适合其既定的原料药生产用途的状态

　　FDA检查官在这次检查中注意到纯化水系统有一个地方有泄漏，值得注意的是前一次检查中也是这套纯化水系统被发现有类似的问题。该公司对上次检查的回复中所描述的预防措施其实并未足以让员工发现和修补纯化水系统的泄漏，因此，FDA很质疑现有的措施是否有效。FDA要求在对本警告信的回复中，请说明为什么原来的措施没起作用，已采取了什么新的措施，为什么新的措施会起作用。

　　5.质量部门人力资源紧张

　　在本次检查中，该公司质量部门的员工说该部门的工作量对于现在的人员数量来说太大了。FDA发现的这些重大问题显示该公司质量部门无法完全履行其职责。例如，在检查期间，该公司的运营主管告诉我们检查官说你们的质量部门还没有时间对那个月生产的所有产品进行审核。FDA认为企业负责人有责任保证给质量部门提供充分适当的资源，使他们能完成自己的工作。

　　从浙江这家著名制药企业所犯问题看，尽管中国新版GMP已经推行一段时间，而且有些企业也走出国内，积极参与了国际市场竞争。但是由于管理层对质量的漠视，以及在平衡成本和重视质量之间的错误倾向，导致中国制药产品的质量开始被欧美监管方所质疑。

　　笔者注意到，这家著名制药企业，除了在美国市场有一定知名度，还在欧洲市场多有开拓。从EDQM数据库检索发现，这家企业共持有10张CEP证书，涵盖多个产品。

　　从EMA网站和EDQM网站显示信息，欧盟的这2个药政机构都和FDA有合作协议，分享关于GMP相关的检查信息。尽管现在还没有确切信息，但是我们还是应该抱有这种担忧：欧盟相关机构在得知FDA对中国某家企业检查的警告信以后，可能会采取相应的跟踪检查以及暂停/取消证书的行动。如果事态发展到这个情况，这家企业的市场，有可能短期内发生很不利的变化。

　　类似的案例不是没有过。例如，2008年的时候，FDA对中国东北地区一家著名国营制药企业进行检查，发现很多严重违反GMP的问题缺陷，并对这家企业发布警告信。随后，EDQM进行了跟踪检查，并根据检查结果，吊销了2张CEP证书。这些行动，导致东北这家制药企业很长时间都没有恢复对市场的控制力，损失不小。

　　综上所述，希望有意进军国际市场的中国制药企业的管理层，不要仅仅在认证期间关注质量，应该不断提高资源和关注，确保公司质量体系运行在合适的水平，保持稳定的态势。以避免连锁反应导致的经济损失。

    （作者：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、资深无菌GMP专家，在药品研发和注册、法规审计、国际认证、国际注册和质量体系建设与维护领域，具有较深造诣。）