2025年5月30日至6月3日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在美国芝加哥及线上同步举行。作为全球规模最大的临床肿瘤学会议之一，ASCO年会是众多生物医药公司发布最新临床研究成果的重要平台。昨日，大会已正式公布会议摘要，本文将聚焦小分子药物领域，梳理其中的最新研究进展。

超90%“癌症之王”患者肿瘤缩小！小分子组合最新临床结果亮眼

Verastem Oncology公布了1/2期临床试验RAMP 205的最新积极安全性与疗效数据。该试验旨在评估小分子抑制剂avutometinib与defactinib，以及吉西他滨（gemcitabine）和白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）构成的组合疗法，一线治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者的效果。截至2025年4月25日，剂量水平1队列患者的客观缓解率（ORR）达到83%，该剂量被选定为2期临床试验推荐剂量（RP2D）。

截至2025年4月25日，共有60名患者（每个队列12名）分别接受了五种不同给药方案的治疗。其中剂量水平1队列展现出最高的缓解率。在所有五个剂量队列中，92%（48/52）可评估疗效的患者出现肿瘤缩小。在剂量水平1队列的12名患者中，10名患者获得了部分缓解，其中8例为已确认，另2例尚未确认且仍在治疗中。鉴于这些显著且一致的疗效数据，该公司已选择剂量水平1为RP2D，目前正在以该剂量继续招募最多29名患者。

Avutometinib是一种RAF/MEK抑制剂，它能够诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF形成非活性复合物，可能通过最大程度地抑制RAS信号通路产生更全面和持久的抗肿瘤反应。Defactinib是一款FAK抑制剂。这两款药物构成的组合疗法在今年5月8日获得FDA的批准，用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌成年患者，这些患者曾接受过系统性治疗并且其肿瘤携带KRAS突变。

突破性menin抑制剂达1b/2期临床终点，新药申请递交在即

Kura Oncology与Kyowa Kirin宣布，其在研口服Menin抑制剂ziftomenib在1b/2期KOMET-001临床试验中取得积极结果，并计划基于此数据于今年第二季度向美国FDA递交新药申请（NDA）。新闻稿指出，ziftomenib是获得FDA突破性疗法认定用于治疗复发或难治性（R/R）NPM1突变型急性髓系白血病（AML）的首款在研药物。

临床数据显示，ziftomenib在试验中达成主要终点——完全缓解（CR）或部分血液学恢复的完全缓解（CRh）。在1b/2期试验患者中，CR/CRh率为25%（28/112；95% CI：17–34），总缓解率为35%（39/112；95% CI：26–44）。在2期试验部分患者中，CR/CRh率为23%（21/92；95% CI：15–33）。治疗耐受性良好，仅引发有限的骨髓抑制，因药物相关不良事件导致停药的比例为3%。

Ziftomenib是一种靶向menin与KMT2A/MLL蛋白复合体相互作用的候选药物，旨在治疗携带NPM1突变的AML患者。NPM1突变是最常见的AML变异之一，约占全部病例的30%。

罗氏突破性剂组合疗法显著延长晚期癌症生存期

罗氏（Roche）公布其INAVO120临床3期研究的最新总生存期（OS）结果。该研究评估其口服小分子疗法Itovebi（inavolisib）与CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者，这些患者在接受辅助内分泌治疗时或完成辅助内分泌治疗后疾病复发。

截至2024年11月15日，中位随访时间为34.2个月。Itovebi组合疗法组患者的中位OS为34.0个月（95% CI：28.4-44.8），安慰剂组的中位OS为27.0个月（95% CI：22.8-38.7），两组数据具统计学差异（p=0.0190），且各关键亚组的OS获益一致。此外，Itovebi组合疗法组患者在6、12、18、24和30个月的生存率分别为96.8%、87.0%、74.3%、65.8%和56.5%，安慰剂组则分别为90.1%、76.7%、67.2%、56.3%和46.3%。Itovebi组合疗法组与安慰剂组患者的客观缓解率分别为62.7%（95% CI：54.8-70.2）和28.0%（95% CI：21.3-35.6），差异具统计学意义（p<0.0001）。

Itovebi是一种口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。通过这种独特的双重作用机制，Itovebi可能为HR阳性/HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。它曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

小分子联合疗法显著延长癌症患者生命！已递交监管申请

Jazz Pharmaceuticals公布IMforte临床3期试验的总生存期结果，该试验评估Zepzelca（lurbinectedin）与PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）联合作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者（≥18岁）一线维持疗法的效果。根据此积极结果，该公司已向美国FDA提交了Zepzelca组合疗法用于此类患者群体的监管申请。

分析显示，在中位随访15.0个月时，与Tecentriq单药相较，接受Zepzelca与Tecentriq联合疗法患者的死亡风险降低了27%（HR=0.73，95% CI：0.57-0.95，P=0.0174）。接受Zepzelca组合疗法治疗患者的中位总生存期为13.2个月，而活性对照组患者的中位总生存期为10.6个月。

Zepzelca又名PM1183，是一种烷基化药物，可结合DNA内的鸟嘌呤碱基。这触发了一系列级联反应，可影响DNA结合蛋白（包括一些转录因子）的活性，以及DNA修复通路，从而导致细胞周期的破坏和最终的细胞死亡。该疗法在2020年6月获美国FDA加速批准上市，用于治疗接受铂类药物化疗时或化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌成人患者。PD-L1抑制剂Tecentriq已经在美国，欧盟等国家获得批准，可以单独使用，也可以与靶向疗法或化疗联合使用，用于治疗多种癌症类型。

肺癌突破性小分子疗法达主要终点，即将递交上市申请

大鹏药品工业株式会社（Taiho Pharmaceutical）、Taiho Oncology和Cullinan Therapeutics宣布，其在研疗法zipalertinib作为单药，在治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变（ex20ins）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1/2期临床试验中达到主要终点，显著改善患者的客观缓解率。NSCLC是常见的肺癌类型，其中高达4%的病例携带EGFR外显子20插入突变，使其成为第三常见的EGFR突变亚型。之间公布的新闻稿指出，公司计划于2025年下半年向美国FDA提交该药物的上市申请。

分析显示，在中位随访9.3个月时，在总疗效人群（n=176）中，确认的客观缓解率为35%，中位缓解持续时间（mDOR）为8.8个月。在之前仅接受过铂类化疗的患者中（n=125），ORR为40%，mDOR为8.8个月。而在接受过化疗和EGFR/MET靶向抗体amivantamab治疗（未添加其他ex20ins靶向治疗）的患者（n=30）中，ORR为30%，mDOR为14.7个月。在接受过化疗和amivantamab治疗（联合或不联合其他ex20ins靶向治疗）的患者（n=51）中，ORR为24%，mDOR为8.5个月。在脑转移患者（n=68）中，ORR则为31%，mDOR为8.3个月。

Zipalertinib是一款靶向EGFR激活性突变体的口服小分子抑制剂。它能够抑制携带外显子20插入突变的EGFR变体，同时避免对野生型EGFR的抑制。Zipalertinib旨在作为下一代不可逆EGFR抑制剂，用于治疗特定基因亚型的NSCLC患者。它已获得FDA授予的突破性疗法认定。