2025年5月，在马德里举行的国际人用药品注册技术协调会（ICH）会议上，《M4Q (R2) 人用药品注册通用技术文档：质量》草案获得通过，进入2阶段征求意见。可以看到，ICH在药品注册质量文件在结构和内容上实现重大创新，为全球药品注册和生命周期管理带来了新的标准化架构。

此次变化之大，使得近23年前的2002年9月现行版本CTD的目录与最新草案的目录难以直接匹配，文末罗列两个目录对比（并翻译了草案的目录），供参考。

新架构并非仅仅影响申报资料。许多药企的研发或多或少都采取了“以终为始”的模式，即通过申报资料要求倒推至研发方案，从而尽量确保研发进度与申报进度无缝衔接，推动药品尽快申报上市；另一方面，以FDA为代表的监管方提出的“基于问题的审评”（QbR），也正是以CTD的架构提出问题，并在审评时从相应章节挖掘答案（注：FDA的QbR已整合到余煊强博士发起的KASA审评中，即智能审评和结构化申请）。欧盟的一些CMC技术指南甚至直接以CTD的目录撰写。以上种种均表明，CTD架构的变革预期将引领CMC开发和审评新范式。

此次M4Q(R2)进入征求意见阶段，已经晚于当初的计划（2024年定稿），预估在1-2年内可能定稿。

为什么需要新架构？适应，高效，也许还有AI适配

CTD现行版早在2002年9月面世，距今已近23年。在此期间，药品的种类和复杂性不断增加，传统的药品注册流程和文件架构面临着前所未有的挑战。

CTD必须适应复杂药品模态的注册需求，这包括生物制品、细胞基因治疗、疫苗和组合产品等复杂药品模态。传统的CTD架构已难以满足这些新型药品的注册需求。新架构通过提供更加灵活和详细的模块化结构，能够更好地适应这些复杂药品的特性。

新的CTD架构的模块化和层次化的设计，使得药品注册文件的结构更加清晰和有序，不仅有助于提高文件的可读性和可管理性，还便于监管机构快速定位关键信息，从而提高药品注册审评的效率。

也许更重要的是，新的CTD架构高度结构化，为数字化处理提供了便利。这种结构不仅有助于提升药品注册文件的电子化管理和数据分析能力，还支持知识管理，使得药品开发和注册过程中的知识能够被更好地记录、共享和利用。而这正是基于大语言模型的AI最为擅长的。

新架构什么样？宏观高度整合，微观基于“产品”的分解

ICH M4Q(R2)指南在架构上的最大创新在于其模块化和层次化的设计。该指南将质量信息分布在模块2.3和模块3中，两者相辅相成，形成了一个有机的整体。

模块2.3作为监管评估的核心部分，采用了层次化的结构来组织药品质量信息，这是宏观上的高度整合，不再强调原料药和制剂的人为分隔，而是从生命周期整体上阐述开发与控制策略，全面而系统。其主要部分包括：

• 2.3.1 一般信息：提供药品的基本信息，为后续的详细描述奠定基础。

• 2.3.2 总体开发与总体控制策略：从宏观层面概述药品的开发策略和质量控制体系。

• 2.3.3 核心质量信息：模块2.3的核心部分，详细列出了药品的关键质量属性和控制措施。这一部分采用了高度结构化的格式，确保信息的清晰一致。

• 2.3.4 开发总结与依据：对开发过程中的关键决策进行总结，并说明其科学依据。

• 2.3.5 药品生命周期管理：涵盖药品生命周期内的变更管理、持续改进等内容。

• 2.3.6 药品质量获益风险（可选）：对药品的质量风险和潜在获益进行综合评估。

模块3作为模块2.3的支持部分，采用了模块化结构来组织详细的数据和方法描述，方式是从微观层面进一步分拆原料药和制剂，将每一个看得见摸得着的“产品”（起始物料，原料，辅料，标准品等等）作为一个整体，统一按照“描述、生产、控制、储存”的结构进行组织：

• 描述：明确名称、关键特性及其在药品中的作用。

• 生产：详细描述其生产工艺和过程控制措施。

• 控制：列出其质量控制标准和检测方法。

• 储存：说明其包装、稳定性、储存条件以及有效期。