雌激素受体（ER）信号在乳腺癌发生中的作用已被证实。几十年来，内分泌治疗一直是ER阳性晚期或转移性乳腺癌患者的主要治疗方法。芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂和选择性ER降解剂（SERD）成为ER阳性乳腺癌患者治疗策略的组成部分。然而由于耐药性等的存在，这一患者群体仍然存在未被满足的临床需求。E3连接酶嵌合降解代表了一项技术进步，有潜力诱导有效和更深的ER降解。

AC699正是一款靶向ERα的新型嵌合降解物。它通过将ER配体有效地连接到E3连接酶招募配体上，使ERα靠近E3连接酶，导致ERα的泛素化和随后的降解。嵌合ER降解物具有降解ER蛋白的独特优势，而避免了激活ER信号的风险。此外，这些分子不会与目标蛋白一起降解，从而允许它们在细胞内有效地循环利用。这种直接机制使得嵌合ER降解物能够实现更强的ER降解，并且特异性更高。

2024年8月，冰洲石生物宣布AC699获FDA授予快速通道资格，用于ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，这些患者在至少1种内分泌基础治疗中或之后疾病进展。

在2024年的美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，研究人员公布了AC699治疗晚期或转移性乳腺癌的1期临床研究结果。截至数据截止，共有22名患者在3个剂量组（100，200和300mg）中接受了AC699治疗。患者的中位年龄为61岁，既往治疗的中位线为5（范围2-10）。先前的治疗包括CDK4/6抑制剂（100%）、芳香化酶抑制剂（91%）、氟维司汀（82%）、新型口服SERD或共价拮抗剂（SERCA）（23%）和ER嵌合降解剂（14%）。没有剂量限制性毒性、剂量减少或治疗相关不良反应的停药，也没有达到最大耐受剂量。

有效性方面，在12例可评估患者中，4例（33%）获得部分缓解（PR），包括病情稳定≥24周患者在内的临床获益率（CBR）为42%（5/12）。在确认ESR1突变的可评估患者亚组中，ORR为67% (4/6)，CBR为83%(5/6)，中位治疗时间为168天（范围56-336），7例患者中有4例仍接受AC699治疗。研究人员认为，AC699的安全性、耐受性和抗肿瘤活性良好，剂量高达300mg，可每日一次口服。

本次这款创新降解剂在中国获批临床，意味着该产品即将在中国启动临床研究。

参考资料：

[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Apr 8，2025, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[2]Accutar Biotechnology Receives FDA Fast Track Designation for AC699 in ER+ / HER2- Breast Cancer. Retrieved Aug 14, 2024 from https://www.accutarbio.com/accutar-biotechnology-receives-fda-fast-track-designation-for-ac699-in-er-her2-breast-cancer/

[3]Preliminary results from a phase 1 study of AC699, an orally bioavailable chimeric estrogen receptor degrader, in patients with advanced or metastatic breast cancer. Retrieved May 29, 2024 from https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.3074