近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。美国FDA已批准Alnylam Pharmaceuticals公司为其RNA干扰（RNAi）疗法Amvuttra（vutrisiran）递交的补充新药申请，用于治疗野生型或遗传性伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）成人患者。维亚臻生物宣布，其用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的RNAi疗法VSA001的3期临床试验达到主要疗效终点和所有关键次要终点。Avidity Biosciences公司和Dyne Therapeutics公司在近日举办的2025年肌肉萎缩症协会（MDA）临床与科学会议中各披露了1款用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的偶联疗法的积极早期数据。

Vutrisiran：补充新药申请获FDA批准

Alnylam Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA已批准该公司为RNAi疗法vutrisiran递交的补充新药申请，用于治疗野生型或遗传性ATTR-CM成人患者，以减少心血管死亡、心血管住院和紧急心力衰竭就诊。Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和突变转甲状腺素蛋白的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性，可允许不频繁的皮下注射。

此次获批是基于3期临床试验HELIOS-B的结果，结果显示，与安慰剂相比，皮下注射vutrisiran显著降低了ATTR-CM患者因任何原因死亡或出现复发性心血管事件的风险，同时维持了患者的身体功能和生活质量。2022年6月，美国FDA批准vutrisiran上市，用于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）。新闻稿指出，vutrisiran是首个获得FDA批准用于治疗成人ATTR-CM及hATTR-PN的治疗方法。

VSA001：公布3期临床试验数据

维亚臻生物宣布，其旗下VSA001用于治疗中国家族性乳糜微粒血症综合征患者的3期临床试验获得积极顶线数据，成功达到主要疗效终点和所有关键次要终点。VSA001（plozasiran），之前也称为ARO-APOC3，最初由Arrowhead Pharmaceuticals公司开发，是一种潜在“first-in-class”的RNAi治疗药物，旨在减少载脂蛋白C-III（APOC3）的产生。APOC3是富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）的组成部分，也是甘油三酯代谢的关键调节因子。APOC3通过抑制脂蛋白脂酶对TRLs的分解以及肝脏中肝脏受体对TRLs残余物的摄取，导致血液中的甘油三酯水平升高。VSA001通过降低APOC3水平，从而减少甘油三酯并将脂质调节到正常水平。

该研究的主要终点为与安慰剂组相比，第10个月的空腹血清甘油三酯水平相较于基线的中位变化百分比。VSA001在第10个月甘油三酯中位数降幅高达89%，APOC3中位数降幅高达93%，与安慰剂组相比具有统计学差异。除了成功达到研究主要终点外，VSA001还达到所有关键次要研究终点，包括第10个月和第12个月血清空腹甘油三酯相较于基线变化百分比，以及第10个月和第12个月APOC3水平相较于基线变化百分比。此外，VSA001在FCS患者中表现出良好的安全性。

Delpacibart zotadirsen：公布1/2期临床试验的新数据

Avidity Biosciences公司用于治疗DMD的在研疗法delpacibart zotadirsen（del-zota）在1/2期EXPLORE44临床试验中展现出“史无前例”的抗肌萎缩蛋白表达能力。DMD是由于编码抗肌萎缩蛋白的基因产生突变，导致抗肌萎缩蛋白缺失或功能失常，造成患者肌肉功能的终身、渐进性丧失。Del-zota由靶向1型转铁蛋白受体（TfR1）的单克隆抗体和促进编码抗肌萎缩蛋白的mRNA前体产生外显子44跳跃的寡核苷酸偶联而成，TfR1在肌肉组织中高度表达。这款疗法通过改变mRNA剪接过程，产生几乎与正常抗肌萎缩蛋白功能相同的蛋白。靶向TfR1的单克隆抗体可以通过与肌肉细胞表面的受体相结合，增强寡核苷酸的肌肉特异性递送。

研究显示，剂量为5 mg/kg和10 mg/kg的del-zota均表现出强有力的骨骼肌递送能力，骨骼肌寡核苷酸水平达到200 nM。外显子44跳跃效率显著增加40%。抗肌萎缩蛋白生成显著增加，平均增加至正常水平的25%，最高达到正常水平的58%。肌酸激酶水平下降至接近正常水平，相比基线减少了超过80%。基于这些积极数据，Avidity决定在未来的临床研究中采用5 mg/kg（每6周一次给药）的剂量方案，并以此支持生物制品许可申请（BLA）的递交。公司计划最迟于2025年年底前向FDA提交BLA申请。

DYNE-251：公布1/2期临床试验的新数据

Dyne Therapeutics公司用于治疗DMD的在研疗法DYNE-251也1/2期DELIVER试验中展现出“史无前例”的持久功能提升和生物标志物改善。DYNE-251由磷酸二氨基甲酰吗啉寡核苷酸（PMO）与靶向TfR1的抗体片段（Fab）偶联而成。该疗法旨在实现靶向肌肉组织递送，促进核内外显子跳跃，从而使肌肉细胞生成截短但功能正常的抗肌萎缩蛋白，目标是停止或逆转疾病的进展。

接受20 mg/kg和10 mg/kg剂量治疗的患者在多个关键功能指标上显著改善，包括北极星步行评估（NSAA）、步速95百分位数（SV95C）、10米步行/跑步时间（10-MWR）及从地面起身时间。在生物标志物方面，DYNE-251治疗组患者显示出高水平抗肌萎缩蛋白表达，肌肉含量调整后的平均绝对表达量达8.72%。Dyne Therapeutics已与FDA确认，抗肌萎缩蛋白表达可作为加速批准的替代终点。目前，DYNE-251的注册性扩展队列已完成患者招募，公司预计2025年晚些时候获得数据，并计划于2026年初向FDA递交BLA，寻求加速批准。