欧洲制药工业协会联合会（EFPIA）制造与质量专家小组（MQEG）将在2025年继续推动基于质谱（MS）的多属性方法（MAM）进入QC实验室、作为常规质量控制工具。EFPIA认为，ICH Q14分析方法开发指南为MAM的部署提供了有力支持，使其在质量控制中的应用更具可行性和规范性。

MAM技术：从研发到质量控制的转变

2024年10月加州分离科学协会（CASSS）欧洲CMC战略论坛上，UCB分析科学负责人Annick Gervais就曾报告称，MAM技术不仅能够满足ICH Q8“质量源于设计”的要求，还能为产品质量和工艺理解提供更深入的支持。

Gervais介绍，多属性方法（MAM）是一种基于质谱（MS）的先进分析技术，其工作流程主要基于液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术，其核心是通过肽图谱分析实现对生物制药产品的全面表征。首先，治疗性蛋白通过适当的内切蛋白酶进行消化，然后进行LC-MS/MS分析。分析过程中，会收集并建立肽段库，记录每个肽段的保留时间和分子质量。肽段库的建立是MAM技术的基础，它为后续的样品分析提供了参考标准。肽段库不仅在产品开发初期建立，还会在稳定性研究和强制降解研究中不断丰富。这些研究数据能够帮助识别和表征潜在的质量属性变化，为后续的QC分析提供更全面的参考。

在常规QC检验中，样品同样经过内切蛋白酶消化，并通过LC-MS进行分析。此时，分析结果会与肽段库中的数据进行匹配，从而识别和定量样品中的关键质量属性。此外，MAM技术还具备新峰检测（NPD）功能，能够实时监测样品中可能出现的新成分或杂质。MAM技术的一个显著优势是数据的可回溯性。一旦数据被采集，即使在后续开发过程中发现了新的关键质量属性，也可以重新分析历史数据，评估这些新属性的变化趋势。这种灵活性为产品的全生命周期管理提供了有力支持。

EFPIA的MAM倡议

EFPIA的MAM倡议始于2021年，旨在推动MAM技术在全球范围内的接受和应用。该倡议汇集了来自16家制药公司的24名代表，目标是将MAM作为QC工具引入生物制药的放行和稳定性测试中，并逐步取代传统的多种QC方法。

在过去三年，Gervais所在的研究团队已经发布了三篇关于MAM的论文，并与欧洲药品管理局（EMA）生物制品工作组（BWP）和欧洲药品质量管理局（EDQM）进行了多次互动，不仅促进了MAM技术的推广，还推动了相关监管指南的修订。例如，EDQM正在考虑将MAM的原理和应用纳入未来欧洲药典第2.2.43章（质谱）的修订中。

此外，EFPIA还为ICH Q14指南的培训材料提供了案例研究，展示了如何通过单一MAM方法测量三个CQA，从而简化分析流程并提高质量控制的效率。

FDA与USP的行动

在2024年9月的加州分离科学协会（CASSS）质谱研讨会上，来自FDA和美国药典（USP）的专家深入探讨了多属性方法（MAM）在生物制药质量控制中的应用前景。

FDA化学家Jinhui Zhang在研讨会上强调，MAM技术对于实现对生物制药产品的“整体理解”至关重要。FDA药品质量办公室的新兴技术计划（ETP）正在积极支持MAM技术的采用，旨在推动创新制药制造和分析技术的发展。此外，Zhang也提及ICH Q14指南的实施为MAM的应用提供了有力支持，该指南从固定的、预定义的操作参数控制转向以实现性能一致性的控制方法，为MAM技术的标准化提供了框架。FDA正在努力解决质谱（MS）技术在实验室间变异性方面的挑战。不同供应商的仪器之间的交叉验证、操作人员的培训和经验是导致变异性的主要因素。

USP全球生物制品高级总监Kevin Carrick在研讨会上介绍了USP在推动MAM技术标准化方面的最新进展。他指出，USP正在通过制定新的章节和标准来支持MAM技术的广泛应用，包括：

• USP <1132.1>：该通则专注于利用先进的质谱技术检测生物制药中的宿主细胞蛋白（HCP）；

• 开发基于质谱的HCP分析标准：USP正在制定相关标准，以支持HCP分析的标准化；

• 即将发布的MAM通则：USP计划发布一个关于治疗性蛋白分析的MAM通用章节，为行业提供明确的技术指导。

此外，Carrick提到，USP正在填补多产品、多制造商和多中心使用质谱方法的空白。USP的努力旨在解决实验室间变异性问题，使MAM技术“即插即用”，从而降低行业采用新技术的门槛。

Zhang指出，尽管行业可能倾向于坚持传统的ELISA方法，但转向MAM技术将带来显著的长期优势，包括更高的特异性和更全面的产品质量理解。她建议企业积极参与FDA的新兴技术计划，以加速MAM技术的采用。

质量与监管：MAM的引入与挑战

尽管企业界人士认为MAM技术已经成熟，但在引入质量控制领域时仍面临一些监管挑战。Gervais指出，MAM并非旨在取代所有传统方法，而是专注于提供位点特异性的质量属性信息。例如，MAM不会取代聚合物测量、多聚体蛋白的错误组装检测、高阶结构或效力检测。在技术桥接方面，MAM需要证明其与传统方法的等效性或优越性。Gervais指出，尽管MAM和传统方法的数据可能不完全一致，但只要能够理解差异的来源，并且稳定性趋势保持一致，MAM就可以作为替代方法引入。

在引入MAM时，行业普遍倾向于在首次人体试验（FIH）之前全面替换传统方法。但MAM的引入需要经过适当的验证，包括基于ICH Q2的阶段性验证和基于ICH Q14的持续监测。此外，MAM的规格设置将遵循ICH Q6B指南，结合方法性能特征、工艺能力、稳定性数据和临床经验。

MAM技术的复杂性较高，需要专业的操作人员和昂贵的设备投入。并且其样品制备是引入变异性的主要环节，标准化的样品制备流程是MAM技术广泛应用的关键。

此外，全球范围内尚未实现对MAM技术的统一监管协调。这可能导致企业在不同国家或地区需要维护两套不同的分析方法，增加了运营复杂性。