2025年开年，一代传奇K药曾在不短时间里占据业界视野中心。
一面是围绕药王权杖的热议：Keytruda（K药）破除“短命魔咒”、成功卫冕“药王”，但2025年的地位或许难保，毕竟2024年其营收仅比新秀司美格鲁肽高出1.86亿美元，是确信无疑的“险胜”。
另一面，则是对于其命运更大范围内的担忧：2月26日，默沙东称，在IRA法案作用下，K药将在2026年被选中进行价格谈判。这意味着K药的销售极有可能在2028年开启衰退期，而默沙东亟需应变。
作为曾以几乎一己之力开启一个时代的重磅药物，K药面临的危机带出一个同样迫切的问题：免疫肿瘤学（IO）领域正在经历“断代”。正如日前Mizuho Americas一位高级生物制药和生物技术股票研究分析师所讲：“整个行业都在寻找下一个伟大的IO靶点，但迄今还没有行之有效的发现”。
“已经来到十字路口”，外媒这样描述免疫肿瘤学目前的处境。
2003年，在开发类风湿关节炎免疫药物的过程中，Organon Bio Sciences意外筛选出一款能阻断PD-1通路的单克隆抗体。不过，由于当时肿瘤免疫疗法的前景并不明朗，该项目并未得到足够的重视。Organon没来得及做进一步探索，便在2007年被先灵葆雅收购，而后者又在2009年被默沙东收购。其间前述PD-1抑制剂项目几经易手，甚至一度被搁置。2010年，情况迎来转变。彼时百时美施贵宝的CTLA-4抑制剂Yervoy和PD-1抑制剂Opdivo（O药）临床试验告捷，免疫治疗曙光初现。如梦初醒的默沙东紧急重启项目，将其命名为Keytruda（K药），并在2010年底提交了IND申请。为追赶落后的研发进度，默沙东将I期临床试验扩大到655名黑色素瘤患者，规模前所未有。2014年，凭借惊艳数据，K药成为全球首个获FDA批准针对晚期黑色素瘤的PD-1抑制剂，比BMS的O药还早三个月。2015年，借由治疗美国曾任总统卡特的转移性黑色素瘤脑转移，K药一战成名，开启“封王之路”。其最卓越的战绩之一，是开启了癌症治疗从基于肿瘤发病位置向基于肿瘤生物标志物的转变——2017年，它获得美国FDA批准成为首个基于MSI-H/dMMR生物标志物的抗癌药物，用于治疗携带MSI-H或dMMR的实体瘤患者。得益于强劲的适应症扩展能力和联合疗法的创新，K药在2023年取代修美乐，接过“药王”权杖，并在2024年以294.82亿美元成功卫冕，成为默沙东当之无愧的“印钞机”。迄今，其在全球范围内已拿下超40个适应症。没有人会质疑，K药的诞生开启了一个免疫肿瘤学的新时代，扭转了癌症治疗只能依赖手术、放疗、化疗的境况——无论是2018年诺奖的“光速”颁布，还是K药在商业化方面取得的巨大成功，都加速了各大药企在免疫肿瘤学的投入。数据显示，截至2024年1月，FDA已批准11种免疫检查点抑制剂，与43个不同的适应症相关。这些药物通过靶向免疫检查点蛋白（包括PD-1及其配体PD-L1、CTLA-4和LAG-3），帮助免疫系统更有效地识别和攻击癌细胞，较之传统疗法适应症更广、副作用更小、效果更好。然而这一领域似乎正在遭遇瓶颈。Mural Oncology首席执行官Caroline Loew表示，免疫肿瘤学疗法的治疗停滞在30%左右，这意味着约70%患者无显著临床获益。不过她同时也指出，IO 的故事远未写完，“第二波IO浪潮”已在酝酿之中。探索新靶点被视为可能的破局之道之一，例如一度被视为新秀的TIGIT。TIGIT属于免疫球蛋白超家族，主要在NK细胞、T细胞（尤其是肿瘤浸润性T细胞）和调节性T细胞（Tregs）中表达，通过结合配体CD155（PVR）和CD112传递抑制信号。多项研究发现，TIGIT在乳腺癌、肺腺癌、肝细胞癌、胃癌等多种癌症的细胞微环境中，均存在过表达情况，且与PD-1、LAG-3等抑制性受体共表达。这意味着其在联合用药方面存在潜在的可行性与探索空间。2021年12月，罗氏一项相关研究又进一步催热了对该靶点潜在前景的期盼——其抗TIGIT药物tiragolumabin治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的II期CITYSCAPE研究取得了可喜结果：较之单独使用该公司的抗PD-L1抑制剂Tecentriq，将tiragolumabin与Tecentriq联用，疾病恶化或死亡风险降低38%。时任罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人的Levi Garraway认为，该临床数据表明，“将抗TIGIT和抗PD-L1癌症免疫疗法（如tiragolumab和Tecentriq）相结合，可能代表一种解决癌症未满足需求的新方法。”最近一次消息，来自在2024年报告的一项II/III期数据。与Keytruda和化疗相比，该联合疗法未能显著改善NSCLC患者的无进展生存期和总生存期，罗氏由此选择终止该研究。“几乎是致命一击”，有外媒这样描述该终止对TIGIT的影响。过去两年，相继在TIGIT上受挫的还包括默沙东、BMS等MNC。后者先是在2023年终止其抗TIGIT药物BMS-986207的II期临床试验，随后又在2024年宣布退出与Agenus的TIGIT合作项目，并“退货”了已为之支付2亿美元预付款的TIGIT双特异性抗体。伴随一众MNC的退场，TIGIT的热度也无可避免地迎来下降。不过，仍有不少管线持续推进，以期打破“难成药魔咒”。例如罗氏仍在研究tiragolumab在小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌、头颈癌等疾病中的疗效。此前一项III期临床试验显示，在食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中，与单独化疗相比，tiragolumab与Tecentriq和化疗联合使用可改善无进展生存期和总生存期。此外，阿斯利康Rilvegostomig（PD-1/TIGIT双抗）头对头K药治疗非鳞状非小细胞肺癌的III期研究正在推进中，针对该药物所开展的其他临床研究还涵盖胆道癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌等适应症；iTeos的抗TIGIT候选药物belrestotug和GSK的抗 PD-1疗法Jemperli联用一线治疗晚期NSCLC也已推进到临床III期。国内，泽璟生物、信达生物、恒瑞医药、先声药业等玩家也仍在这一深水区“下潜”。例如，泽璟生物的ZG005针对肝细胞癌开展的临床试验已进展到临床II期，针对宫颈癌、神秘内分泌肿瘤、NSCLC和小细胞肺癌等适应症的Ⅰ/Ⅱ期研究亦在同步进展。在2024 ASCO年会上，泽璟制药公布了ZG005针对晚期实体瘤患者的I/II期研究数据，结果呈现出良好的耐受性和安全性及良好的抗肿瘤疗效，支持在多瘤种中开展进一步的临床研究，特别是在接受20 mg/kg剂量治疗的晚期宫颈癌患者中初步结果显示疗效更优，客观缓解率达到63%，展现出优于标准疗法的显著疗效。不止一位分析师认为，免疫肿瘤学的下一个重头戏将发生在双抗。不同于单抗类药物，双抗可以同时靶向两种不同的抗原或受体。例如，针对免疫检查点的双抗（如CTLA-4/PD-1双抗）可以同时阻断两个免疫检查点通路，增强免疫反应。此外，双抗还可以通过将T细胞与肿瘤细胞连接，直接引导T细胞攻击肿瘤细胞。这对于免疫细胞（特别是T细胞）浸润较少的肿瘤（冷肿瘤）的治疗尤为重要。B.Riley Securities医疗保健研究主管Mayank Mamtani此前甚至断言，双抗有可能取代 Keytruda 成为“许多实体瘤的首选免疫疗法支柱”。去年9月的2024年世界肺癌大会，康方生物披露依沃西双抗（PD-1/VEGF）的临床数据头对头击败K药，又增强了人们对这一领域的信心。一项名为HARMONi-2的临床III期研究显示，在意向治疗人群中，依沃西单药相较于帕博利珠单抗单药显著延长了患者的无进展生存期，显著降低49%的疾病进展/死亡风险。亚组分析显示，无论患的年龄、性别、ECOG评分、PD-L1表达、病理类型以及是否伴有肝转移、脑转移等，依沃西组疗效均明显优于帕博利珠单抗组。根据康方生物最新消息，继获批联合化疗用于治疗EGFR-TKI耐药非鳞NSCLC之后，依沃西单药用于一线治疗PD-L1阳性NSCLC的新药上市申请已处于审评审批阶段，并获优先审评资格。迄今其已针对依沃西开展/启动17个适应症相关的至少26项临床研究，其中包括由合作伙伴Summit Therapeutics主导的3项国际多中心III期临床研究。依西沃数据的公布带火了中国的PD-(L)1/VEGF双抗。例如，Instil公司以超20亿美元引进了宜明昂科的IMM2510（PD-L1/VEGF双抗）和IMM27M（下一代CTLA-4抗体）；BioNTech以近10亿美元收购普米斯生物，拿下PM8002（PD-L1/VEGF双抗）的全球权益；默沙东以总额近33亿美元引进礼新医药的PD-1/VEGF双抗LM-299。国际市场也对这一药物寄予厚望。MPM BioImpact联合管理合伙人Christiana Bardon认为，依沃西双抗（PD-1/VEGF）或将成为未来的“重磅炸弹药物”之一。宇宙大药厂似乎也有类似的直觉——近期，辉瑞就依沃西与Summit达成临床试验合作，共同推进该PD-1/VEGF双抗与ADCs药物在多种实体瘤中的联合治疗应用。部分MNC开发的相关管线也在稳步推进中，已取得积极结果。例如，阿斯利康针对Volrustomig（PD-1/CTLA-4）布局了多个适应症，宫颈癌、非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤以及头颈部鳞状细胞癌等已进入III期临床，胆道癌、肝癌、胃癌也推进到临床II期。在K药的荣光渐隐与价格谈判阴云中，免疫肿瘤学似乎正位于新旧交替的渡口。辉瑞、默沙东、阿斯利康等巨头的资本涌入，中国药企的异军突起，无不指向一个共识：未来的抗癌战场，必将是多靶点联合作战、技术创新与临床洞察的深度融合。新浪潮的伏笔已经埋下，谁能成为下一个“造王者”，我们拭目以待。
