无菌注射剂冷冻干燥工艺的产品具备性质更加稳定，活性不易被破坏、水分低、保质期更长等优点，越来越多的注射制剂包括高端生物制品等均选择使用冷冻干燥工艺，但部分产品在该制造过程中受到药物本身性质、玻璃瓶材质、工艺、设备等的影响经常会出现玻璃瓶身发生破裂或裂纹等现象，冻干注射剂发生破裂意味着产品极易受到外界空气中的水分和微生物的污染，严重影响产品质量，对患者造成严重的安全隐患。
冻干注射制剂产品在冷冻干燥后，产品呈圆饼状粉末，表面饱满、颜色均一，管制瓶完整。然而有些产品由于物质本身特性、设备性能差或其它因素影响以及冻干工艺未调整到该产品所需的最好工艺状态，总会出现一些质量问题，如萎缩、变色、喷瓶、裂瓶等。严格来说这些问题未得到解决，流入市场将会有很大的安全隐患，如药物外观萎缩、变色、融化现象说明产品可能内在属性如水分、有关物质等已经发生变化，管制玻璃瓶发生破裂、裂纹会导致由于瓶身不密封受到外部空气、水分和微生物的污染，造成该产品无菌项目、水分、有关物质、复溶性等不合格，产品上市后用药安全得不到保障。另外产品在冷冻干燥之后通常这种裂瓶或小裂纹的产品的检出率很低，国内目前拥有自动灯检机的企业并不是很普及，绝大多数冻干企业使用的灯检设备多为人工灯检，靠肉眼识别出明显的裂纹还可以，但细微裂纹是很难以被发现出来的，有些生产过程中细微裂纹还未到产生的受力点，当时没有出现裂纹，经过运输等外力碰撞则会再次出现裂瓶，极细微裂纹医护人员使用过程中也是难以发现的，所以冷冻干燥后造成的裂瓶对市场用药安全风险特别高。针对冷冻干燥过程当中出现的这些质量问题，我们则需单独研究，使用目前可靠的检测手段，摸索数据后进行分析，找到问题所在，针对不同产生原因进行针对性的解决。
通常裂瓶的原因较多，解决的方向和难易程度亦不一样，如管制瓶质量较差、冷冻干燥工艺不合理、药液浓度过大、装量过大、设备性能等，常见低质量低硼硅管制玻璃瓶、设备板层温度分布不均匀等硬件问题比较容易解决，变更管制玻璃瓶厂家或提升管制玻璃瓶质量，做好相关的验证即可，但认为在生产高风险无菌注射剂使用时应尽可能减少低质量低硼硅玻璃瓶的使用，设备问题则做好设备维护保养和设备再确认，确保设备性能满足工艺要求，避免由于设备原因在冷冻干燥过程中产生。本文主要对冷冻干燥过程产品物质本身性质和工艺设计不合理导致的裂瓶问题做一些探讨和分享。冷冻干燥过程中，管制玻璃瓶的破裂一般集中在瓶底或瓶身，裂瓶的主要原因是溶液在冷冻的某个阶段突然大量的结晶，结晶现象使分子剧烈运动产生膨胀，膨胀产生的作用力将瓶子某个部位撑破。冻干产品预冻的期间本身不会裂瓶，预冻结束后制品在升华时升温过程中容易发生裂瓶，主要原因是预冻降温速率过快、预冻时间和温度条件不够，未将溶液冷冻结实。不同浓度和性质的溶液均有各自特有结晶的温度点、时间点，多种成分的溶液在不同的温度点结晶，甚至会改变原主要成分的结晶时段，在需要结晶的温度时段未完全结晶，而在升华阶段当温度再次升到其结晶温度点时，由于隔板升华加热先受热部位为瓶底，瓶内底部结冰先行融化，未结晶部分则会大量二次结晶，最终产生裂瓶，往往裂瓶最容易发生在底部，所以，从根本原因上要解决裂瓶的问题，前期预冻过程将溶液预冻彻底是基础，如果预冻彻底的溶液均已冻结成冰，在需要结晶的温度充分让其结晶，不留有二次结晶的机会，裂瓶机率就会减少很多。通常灌装量较少、溶液浓度较低的在预冻过程中可以很快的冻结，冷冻的时间也不需要过长，药液灌装量大、浓度高的溶液相对就比较难以彻底冷冻结实，要将冻结难度大的溶液彻底冻结实就需要设置相应的冷冻速率、降低预冻温度或延长预冻的时间[1-2]。
