寡核苷酸药物正在以前所未有的速度蓬勃发展，并在2024年继续引领新一波创新浪潮。在中国，这一领域同样在2024取得诸多新进展。寡核苷酸疗法是一类基于短核苷酸序列的新兴治疗模式，它们作用于基因转录和翻译的过程，旨在调节细胞中特定RNA或DNA分子的表达或功能。这类疗法具有调节过去被认为“不可成药”靶点的潜力，且因其快速的临床开发周期而备受关注。常见的寡核苷酸疗法包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）以及核酸适配体等，这种创新治疗模式在治疗遗传疾病、癌症和传染病方面展现出了巨大的潜力。从2024年来看，寡核苷酸疗法领域是重要投资方向之一。根据即刻药数，2024年（截至12月3日），全球范围内至少70家拥有寡核苷酸药物技术或管线的公司完成新一轮融资，累计总额超27亿美元。其中有不少初创公司在早期就获得高额融资。例如，专注于开发RNA疗法以治疗肾脏疾病的Borealis Biosciences走出隐匿模式，在A轮筹集1.5亿美元，诺华也参与其中并与其达成潜在超7.5亿美元合作；推进配体-siRNA共轭药物研发的Judo Bio正式启航并完成1亿美元种子轮和A轮融资；致力于扩大RNAi疗法应用的City Therapeutics首次亮相便完成1.35亿美元A轮融资；拥有多款siRNA和ASO管线的Alys Pharmaceuticals获得1亿美元种子轮融资，等等。在中国，今年也有超20家拥有寡核苷酸疗法技术或管线的公司获得融资。例如，大睿生物获得3500万美元A+轮融资，以推进代谢性疾病和中枢神经退行性疾病siRNA疗法的开发；浩博医药完成3700万美元A轮融资，用于推进乙肝治疗领域ASO疗法的开发；炫景生物完成超亿元人民币天使+轮融资，用于siRNA药物的临床研究等。这些融资事件的背后，不乏礼来亚洲基金、元生创投等知名机构。
在创新药全球化交易合作的趋势下，寡核苷酸领域同样活跃。全球范围内，寡核苷酸新药领域达成了至少20多项交易，其中不乏大额交易。例如，诺和诺德斥资约10.25亿欧元收购Cardior Pharmaceuticals，获得其一款靶向微RNA的反义寡核苷酸疗法（ASO）在研项目，该项目处于治疗心力衰竭的临床开发中。QurAlis与礼来就一款剪接调节ASO疗法达成超6亿美元的全球许可协议，用于肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病。Arrowhead Pharmaceuticals与Sarepta Therapeutics更是达成潜在百亿美元的全球合作，联手推动十余个RNAi研发项目，以治疗肌肉、中枢神经系统和肺部的罕见遗传病。在这些交易中，也有不少中国公司的身影。例如，瑞博生物与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）达成超20亿美元合作，共同开发针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的RNAi疗法；舶望制药与诺华签署了潜在总额高达41.65亿美元的合作协议，共同开发针对心血管疾病的siRNA药物；三迭纪医药与BioNTech达成总金额超过12亿美元的合作，从而基于3D打印药物技术开发口服RNA药物等。这些投资和布局，反映了寡核苷酸药物的治疗潜力，也体现了资本市场和产业对这一领域发展前景的信心。管线持续推进，2024年至少16款寡核苷酸1类新药在中国首次迈入临床得益于持续不断的研发投入，全球寡核苷酸研发管线持续推进。Insight数据库显示，截至2024年12月3日，全球范围内约400个寡核苷酸疗法研发管线项目处于临床开发阶段。根据最新论文报道[1]，目前全球范围已有17款寡核苷酸药物获批上市，包括反义寡核苷酸（ASO）药物， 小干扰核酸（siRNA）药物和适配体，这些药物中约94%为2016年之后获批上市。与此同时，进入临床研究阶段的寡核苷酸药物管线数量也在2013年来出现显著激增，彰显这一前沿创新方向发展的迅猛态势。在中国，众多公司/研究机构布局寡核苷酸疗法领域，正推动数百条管线的开发，大部分项目处于临床前，超60项进入临床开发。其中，恒瑞医药、信达生物、君实生物、正大天晴、石药集团等知名药企均有在研管线处于临床开发阶段。尤其在2024年，寡核苷酸药物研发进程加速推进。除了临床研究的持续推进，根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示信息，今年以来至少16款寡核苷酸1类新药首次在中国获批临床，迈入临床开发阶段。其中，大多为siRNA药物，也含有反义寡核苷酸（ASO）以及球形核酸（SNA）等。在适应症方面，近半（7款）拟开发治疗各类心血管疾病，其他还包括炎症性疾病、感染性疾病、罕见神经系统疾病和癌症等多个领域。例如，圣因生物与信达生物共同开发的siRNA药物SGB-3908于今年7月获批临床，拟用于治疗原发性高血压。吉盛澳玛的小核酸鼻用喷雾药物IAMA-001于今年3月获批临床，并于7月与君实生物达成潜在15亿元人民币的许可合作。恒瑞医药的siRNA在研新药HRS-9563注射液于10月获批临床，拟用于治疗高血压。这里不再一一列举。尽管寡核苷酸领域正在快速发展，但与传统意义上的小分子相比，这类新分子药物研发和生产的技术门槛更高，从分子设计到纯化分析等环节均充满挑战。而合同研发和生产机构（CXO）在这一领域发挥着重要作用。例如，在前述提到的2024年在中国首次获批IND的16款寡核苷酸类1类新药中，药明康德化学业务旗下专注于寡核苷酸和多肽一体化服务的WuXi TIDES平台就赋能了其中的4款。作为全球支持寡核苷酸疗法研发的重要CRDMO赋能平台，药明康德始终紧跟科学进步，持续建设相关能力。公开信息显示，自2017年起，药明康德便对寡核苷酸技术领域进行了深入研究，并通过技术迭代和能力升级，不断提升服务能力。例如在生物学业务方面，2023年药明康德生物学平台开发了支持 RNA 编辑以及支持多肽筛选和新药发现的 DNA 编码化合物库等，为赋能客户核酸药物的研发提供了有力支持。与此同时，药明康德化学业务的寡核苷酸发现合成服务，涵盖所有类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，支持从序列设计到临床前候选药物（PCC）筛选。凭借在化学业务上20年的丰富经验，以及充足的产能和商业化能力和经验，药明康德各团队可以无缝衔接快速扩大到任何规模，满足从临床前、临床到商业化阶段的多样化需求。目前，药明康德拥有20多条寡核苷酸生产线可支持不同规模生产，同时还计划增加更多生产线。除了化学能力，药明康德还提供各种剂型和灌装形式的制剂开发和生产服务等，助力客户加速推进寡核苷酸药物研发进程。例如在杜氏肌营养不良症（DMD）领域，目前药明康德正在赋能全球3款用于DMD治疗的新一代寡核苷酸药物的临床开发。这些药物分别为PMO（吗啉代反义寡核苷酸）与PPMO（多肽-PMO偶联物）。这类疗法对于患者意义非凡，但研发难度极大。其中，PMO涉及吗啉代寡核苷酸，其合成和生产过程艰巨；PPMO则更为复杂，需要将PMO与多肽进行偶联。而药明康德具备PMO单体、PMO、多肽、PPMO偶联及制剂开发的综合能力。依托大量知识经验的积累和洞见，药明康德通过不断优化工艺和内部整合流程，以一体化服务，在3年内将PMO类药物活性成分成本降低了60%，并加快进程大幅缩短了研发时间，其中一款PPMO疗法从药物活性成分（API）开发、制剂开发到IND仅耗时11个月。这些能力建设，对于推进寡核苷酸药物研发进程并更快造福病患至关重要。总的来说，在即将收尾的2024年，寡核苷酸药物以其独特的治疗策略和创新潜力，继续展现出强大生命力和广阔发展前景。随着相关技术的不断迭代和创新，以及CXO机构的坚实支持，我们相信，未来这一领域将为医药健康产业注入更多发展动力，更为患者带来更多福音。
