在2024年8月的 Duke-Margolis 会议上，FDA CDER 的三位官员对 BLA 完全回应函（CRL）的趋势进行了分析，主要探讨了完全回应函中的设施缺陷及工艺控制问题。

整体上，2023 年 BLA 的批准数量创下新高，BLA 申请逐年增长，CR 的数量也呈现同样的趋势，所有学科的 CR 都有所增加。如果没有看到这些曲线的协同趋势，才是较为合理的情况，因为制造业的技术进步应当转化为生产质量控制的进步。

另外，CDER 主任 Patrizia Cavazzoni 澄清“FDA 的标准已经发生了变化”这一说法，FDA 的 BLA 标准及检查标准并没有发生变化，疫情期间没有任何事情导致标准发生变化，其标准与 2018、2019 年相同。

在所有的 BLA 申请中，设施问题所占的比例越来越大，有以下几点原因：

• 工业界在努力扩大生产能力，使用 CMO 和 CDMO 的产品越来越多，在 BLA 的设施缺陷中，近一半的 CR 发生在 CMO 和 CDMO 中。

• 如果不符合 CGMP，将不予批准该设施，当 CMO 或 CDMO 的设施不能获得批准时，即使检查只与单个申请相关，也将导致队列中的多个申请无法批准。

• 对于生物类似药，人们通常认为相似性才是 CR 的最常见原因，但实际上还是设施问题。

• 在设施中出现的问题，也是根本性的问题 - 微生物、污染、整体质量监督、生产控制、设施的质量管理体系不完善等。这些不是可以行使监管灵活度的领域，即使是在处理可解决高度未满足需求的药物申请的情况下也是如此。

• 疫情影响因素，例如在中国，直到 2023 年才再次启动了检查工作，积压了很多的 BLA 申请；现在已恢复正常的检查工作，检查量正在增加，以及正在检查一些多年未经检查的设施，也有很多新设施，首次检查往往会有更多的发现。

通过对过去 10 年 CDER 签发的 100 封 BLA CRL 的分析，与 CMC 相关的缺陷分类 - 产品质量、微生物学、设施足以涵盖绝大多数的 CMC 缺陷，设施缺陷的增幅最大、占比最多。

2018-2023年，生物创新药（红色）和生物类似药（蓝色）收到完全回应函的申请占 BLA 申请的比例都呈现了增长的趋势，但生物类似药的 CR 率明显高于生物创新药，但不是因生物相似性方面的问题，实际上很少有生物类似药的 CR 有可比性分析评估方面的重大缺陷。另外，80% 的 CRL 来自第一轮审评周期，第二轮至第四轮中产生的 CRL 均与设施缺陷有关且大多数来自生物类似药的申请。同时，值得注意的是，第三轮至第四轮收到 CRL 的申请，其在第一轮的 CRL 中的缺陷数量也非常多，这可能说明申请人在产品质量、充分控制以及解决第一轮 CRL 中的缺陷方面存在广泛问题。

对这些产品的生产场地进行分析，CRL 标注的境外生产场地更多，但与开展的国际 PLI 成正比，没有发现 CR 率与境内或境外生产之间存在关联；约 50% 的设施缺陷是来自 CMO；申请人自有场地的 CR 中，生物类似药申请占比约75%

举个例子可以解释这一数据结果的部分原因：产品 A 提交了 BLA 申请，之后在同一场地生产的产品 B 也提交了 BLA，在第一次的 PLI 检查中发现 GMP 缺陷，两个产品申请都被签发 CRL；之后，两产品进行重新提交，大约在同一时间又提交了第三个 BLA；又对该场地进行第二次 PLI 检查，发现这三种产品持续存在缺陷，导致所有产品都被签发 CRL；也就是一个生产场地，两次 PLI 检查，产生了 5 封 CRL。当这一工厂主要生产生物类似药时，就会放大在上图中看到的不同监管途径间的差异。CMO 对监管途径间 CR 率差异的影响较小，因为 CMO 可能同时生产生物类似药和新药，但仍然导致上图黄色曲线中看到的 - 设施缺陷率上升。

近期 FDA 开展的一次场地 PLI 检查，同时涵盖了 3 个新提交的 BLA，2个重新提交的 BLA，一个场地变更补充申请。随着行业的发展和 BLA 数量的增加，这种情况也越来越常见，每一次 PLI 检查的影响力越来越大，若是想通过在同一场地生产多个产品来提升效率，恐怕会有一定的风险。

那么，哪些具体的场地缺陷导致了如此多的 CRL ？

如果在 PLI 检查中发现生产设施中的突出缺陷，在将 CRL 发送给 BLA 申请人后，还会通过申请后行动函（Post-Application Action Letter, PAAL）传达给目标设施。BLA 申请人收到的 CRL 中不会详实的描述场地的具体缺陷，而是在提供给被检查设施的 PAAL 中描述。由过去 2018-2024 年的 PAAL 数据，可以分析被 CRL 列出的场地有哪些可识别的趋势和突出缺陷。

并未发现随时间、地区、生产商类型（如CMO）或BLA监管途径等原因导致缺陷的趋势，导致场地缺陷的原因通常还是由于未能证明拟定的CAPA足以解决该场地已识别的风险，虽然这些场地间的风险差别非常大。当场地对 PLI 检查或其它检查的结果做出回应时都会包括 CAPA 以解决监管机构发现的缺陷项，通常会因为未能进行全面的根本原因分析、未能评估对产品的影响、CAPA 缺乏详细内容、重复的观察项或CAPA需要确证等原因，导致 CAPA 不充分。

全面的根本原因分析以支持 CAPA 的有效性。

• 应当包括对所有相关的生产系统和实验室系统进行评估，确定现有做法可能存在缺陷的地方。

• 调查应扩展到其它工艺、设备、批次等，可能对解决目标问题有帮助。

进行影响评估，确保 CAPA 具有适当的范围、在正确的位置执行监测策略。

• 对数据摘要进行评价，包括执行的所有相关检验和监测，以评估对产品质量的潜在影响，包括过程中和放行检测、环境监测、投诉、培养基模拟灌装数据、留样检查等。

•  评估涵盖的生产批次和日期以及可能受影响批次的处置都应进行明确和说明。

拟定的 CAPA 应足够详细，要证明可以解决相关的 PLI 观察项。

• 应基于调查的结果和以风险评估作为支持，要有充分的细节以了解 CAPA 如何解决潜在的根本原因。

• 应描述实施和确证所需的所有的关键步骤，例如：无菌工艺变更可能需要额外的培养基模拟灌装和气流可视化研究；数据可靠性 CAPA 可能需要实施额外的访问控制、日志审查等。

重复的观察项可能需要 CAPA 确证，以保证在先前的CAPA未充分解决根本原因时解决 PLI 观察项。

• 重复的观察项表明质量部门监管不足或场地知识不足以有效解决这些发现的问题，因此可能需要在未来的检查中确证 CAPA 的实施情况。

• 即使拟定的 CAPA 看起来合理，可以解决缺陷，但可能因为这些问题比较重大，需要在下次检查时对 CAPA 进行确证，以确保 CAPA 的实施、问题彻底解决，确定设施的合规状态。

场地的缺陷很少归结为单一问题，在一个PAAL中仅提出一个问题时，通常是因为系统性问题，例如广泛的数据可靠性失败。PAAL 平均有6项缺陷，最常见的类别包括环境和人员监控、数据可靠性、无菌工艺控制和验证、设备清洁和交叉污染、目检等。

环境监测与控制

• 消毒后立即进行环境监测（不反映操作期间的真实控制状态）

• 从成品批次、灌装操作人员以及 A 级区域关键干预后空气和表面生物负荷偏移中回收霉菌和产孢细菌；表明反复缺乏足够的控制

• CAPA 未能评估反复污染的根本原因或评估设施消毒计划（例如清洁剂的选择、使用方法、频率）

数据可靠性

• 在发现计算机系统访问控制不足后，未能证明所有 GMP 系统都经过评估以防止未经授权的访问或数据操纵

• 作为数据完整性 CAPA 的一部分建立的 SOP 包含有关审计追踪审查以及 QC 和 QA 确保数据完整性的职责的信息不足

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