12月9日，先声药业集团旗下的抗肿瘤创新药公司先声再明宣布，其自主研发的Polθ抑制剂SIM0508用于晚期实体瘤的临床研究已于近日在复旦大学附属肿瘤医院实现全球首例患者用药。这项国际多中心、开放标签、I期研究，旨在评价SIM0508单药和联合治疗在局部晚期/转移性实体瘤成人受试者中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。该研究已于2024年8月22日和8月29日获NMPA和FDA批准在中美同步开展。SIM0508是先声再明自主研发的一种选择性靶向Polθ的强效小分子抑制剂，也是中国首个进入临床研究阶段的Polθ抑制剂。该分子可通过抑制Polθ的活性，阻断MMEJ修复，进而选择性抑制HRD肿瘤细胞的增殖，并可与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂或化疗药物联用，产生显著的协同增效作用，以解决临床耐药问题。SIM0508在临床前研究中表现出良好的口服药代动力学性质和安全性，未观察到明显的血液学毒性，提示其与PARP抑制剂或化疗药物联用产生的叠加血液毒性风险较低，有潜力成为一款治疗多种HRD实体瘤的创新抗癌疗法。其相关研究数据曾发表于2024年美国癌症研究协会（AACR）年会。DNA聚合酶θ（Polθ）属于DNA聚合酶A家族，由哺乳动物细胞中的POLQ基因编码。Polθ是MMEJ途径的重要组成部分，作为效应蛋白参与DNA双链断裂修复。研究发现，DNA末端切除发生时，在存在BRCA2的情况下，BRCA2不仅将重组酶RAD51募集到DSB促进HR，而且还抑制替代末端连接（alt-EJ）等修复途径。研究发现，Polθ在正常组织中几乎不表达，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种肿瘤中高表达，而且这些瘤种中又普遍存在HR修复缺陷。因此，Polθ被认为是合成致死药物研发的潜力靶点。药智数据显示，目前全球在研的Polθ抑制剂，大多处于1/2期临床阶段，适应症主要针对多种实体瘤。Artios Pharma是Polθ领域的资深玩家，ART4215是Artios开发的一种选择性的口服生物可利用的POLQ聚合酶结构域小分子抑制剂，也是全球首个Polθ抑制剂。来自第一阶段的剂量组初步数据表明，ART4215具有良好的耐受性。GSK101（IDE705）是一种潜在首创Polθ小分子抑制剂。临床前研究显示，在BRCA突变模型中，GSK101联用niraparib与单药相比，能产生更深入、更持久的抗肿瘤作用。
