2024年12月3日，行业知名媒体《Endpoints News》报道称，GSK终止了其在研治疗性乙肝（HBV）疫苗GSK3528869的二期临床试验（NCT03866187）。根据Clinicaltrials.gov网站查询，该试验为终止状态，最近一次更新时间为2024年11月29日，终止原因为在试验的主要阶段结束后，即最后一次接种后24周，未能达到预设的有效性终点。GSK3528869是一款病毒载体与佐剂蛋白疫苗，它由两种病毒载体（ChAd155-hIi-HBV、MVA-HBV）以及一种脂质体组合佐剂（AS01B-4）构成。GSK一直对GSK3528869抱有厚望，希望通过控制与解决感染的临床后遗症以及减少进一步治疗需求的方式，实现功能性治愈HBV的目标。功能性治愈是目前国内外慢性乙型肝炎防治指南公认的理想治疗目标，即治疗后持续的乙型肝炎DNA水平不可检测以及乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的丢失。想要实现这一目标，需要解决HBV的潜伏性、患者的免疫耐受性、持久免疫控制的高标准等多重挑战。目前，单药治疗方案的功能性治愈率低。应用现行抗HBV药物核苷（酸）类似物（NAS）和聚乙醇干扰素（Peg-IFN-α）与单药治疗慢性乙肝的HBSAg消失率低于5%。此次，GSK3528869的临床失利并未披露具体临床数据，可谓悄无声息。据不完全统计，目前进入临床试验的功能性治愈乙肝新药有40余种，可简单将其归纳为靶向病毒的新药（DAA），以及靶向宿主的新药（DHA）两大类，GSK3528869便属于后者。实际上，所有治疗性乙肝疫苗均属DHA，即疫苗技术被用作激活人体免疫系统的治疗方法。这类间接抗病毒药物药物还包括：激活先天免疫系统的化合物、诱导程序性细胞死亡（凋亡）的化合物、单克隆抗体以及免疫检查点抑制剂等多种药物形式。Endpoints News将此次临床失利，称为乙肝药物开发的又一次挫败。罗氏于上季度削减了四个乙肝项目；强生在去年，终止了其所有肝炎药物的开发；Antios Therapeutics也在去年，因旗下乙肝药物出现安全性问题而破产倒闭；Altimmune于今年6月宣布，旗下慢乙肝免疫疗法HepTcell因临床试验效果不佳被终止研究……尽管在乙肝领域，诸如此类的临床试验失败和研发管线终止已屡见不鲜，但研究者们的探索热情并未因此减退。以GSK为例，除了GSK3528869以外，GSK还在尝试多种不同靶点的新机制乙肝创新药物。其在研药物中，临床进展最快的是GSK与Ionis合作开发的bepirovirsen（GSK836），该药物的2b期B-Together研究显示，所有入组患者的HBsAg和HBV DNA消失率为9% （5/55）；基线HBsAg ≤3000 IU/mL患者的HBsAg和 HBV DNA消失率为14%（5/37）。此外，该试验结果提示GSK836与Peg-IFN-α序贯治疗可提高HBsAg和HBV DNA消失率。目前，GSK836正在开展与JNJ-3989（ASO+siRNA）、GSK3965193（PAPD5/7抑制剂）的联用疗法试验。根据世界卫生组织（WHO）最新数据，截至2022年，全球慢乙肝患病的人数有2.54亿，仅2022年就有新增乙肝感染120万人，约有130万人死于病毒性肝炎。中国是全球乙肝负担尤其大的国家，据《柳叶刀》子刊The Lancet Regional Health Western Pacific的一项研究表明，中国乙肝患者约7500万，其中约3000万人不知晓已感染。尽管近年来随着公共卫生条件的改善、疫苗的推广及多种抗病毒药物的普及使用，乙肝发病率呈下降趋势，但其仍是肝癌的主要病因。如何进一步改善慢性乙肝治疗，迫在眉睫。目前，NAs药物和干扰素联用的治疗方案成为行业研发热点。RNA干扰、反义寡核苷酸、衣壳抑制剂和HBsAg抑制剂等新靶点/机制药物不断涌现，也为乙肝治疗市场提供了多元化研究方向。但值得注意的是，何时联合、不同药物如何序贯治疗、治疗的持续时间、个体化治疗等尚需进一步研究。为此，肝病新药联盟携手多家优秀单位，将于2024年12月13日～14日在上海共同举办2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛。以“把握时代机遇，攻克肝病顽疾”为主题，共同探讨肝病治疗新未来。
