Danon病是一种严重的多系统疾病，通常由溶酶体蛋白酶-2（LAMP2）突变引起，导致LAMP2蛋白减少或完全缺失。男性患者以肥厚型心肌病、骨骼肌病和智力障碍为主要特征，女性患者常发病晚、临床表现轻（主要累及心肌）。Danon病极其罕见，从1981年至今，全球仅约500例相关案例报道，2012年北京协和医院才首次诊断并报道了中国第一例Danon病。目前，Danon病可用的治疗方案是心脏移植，但这可能会引起诸多并发症，而且并不能实现治愈。当前还没有治疗Danon病的特定疗法。

RP-A501是一款基于腺相关病毒（AAV）的在研基因疗法。此前，美国FDA已授予RP-A501再生医学先进疗法认定（RMAT），用以治疗Danon病。

2024年美国心脏协会（AHA）年会最新科学进展（Late Breaking Science，LBS）专场公布了RP-A501治疗Danon病的1期临床试验结果，表明单次输注RP-A501后，男性患者多个可量化心脏指标均有所改善，治疗安全可控。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

研究纳入了7例Danon病患者，均为男性，基线时均存在纽约心功能分级Ⅱ级（表现为一般体力活动引起的乏力、呼吸困难、心悸或心绞痛）、左心室射血分数至少为40%（1例患者除外）、均存在左心室肥大，相关评价指标均异常（中位左心室质量为438 g、中位左心室质量指数为98 g/m^2.7）、中位心肌肌钙蛋白Ⅰ水平为0.86 ng/ml。研究人员将患者分为3个队列接受RP-A501治疗，且不同患者接受不同免疫调节方案治疗，其中：

• 队列1：3例成年和青少年（15~17岁）患者，单次静脉输注低剂量的RP-A501（6.7×10¹³基因拷贝/千克）；

• 队列2：2例成年和青少年（15~17岁）患者，单次静脉输注高剂量的RP-A501（1.1×10¹⁴基因拷贝/千克）；

• 队列3：2例儿童患者（8~14岁），单次静脉输注剂量的RP-A501（6.7×10¹³基因拷贝/千克）。

研究结果显示，治疗12个月时，6例可评价患者均可观察到LAMP2蛋白有所表达，随访24~36个月时，6例可评价患者中有5例可观察到LAMP2蛋白有所表达。

6例可评价患者中，评价心脏肥大的几项指标均有所改善：

• 随访24~54个月时，左心室质量指数较基线降低23%，6例可评价患者中有5例在12个月时，左心室质量指数较基线降低至少10%，且这种降幅持续至24个月。

• 室间隔厚度较基线变薄，缩小了8%、左室后壁厚度也缩小了24%。

此外，24~54个月随访时，观察到6例可评价患者的心肌肌钙蛋白Ⅰ水平较基线降低84%，其中4例患者至少降低80%。纽约心功能分级由基线的Ⅱ级改善为Ⅰ级（一般的体力活动不引起乏力、呼吸困难或心悸）。

安全性方面，随访4.5年间，所有患者均存活，病情稳定。常见不良反应为呕吐、头痛、肌病和丙氨酸氨基转移酶水平升高，多为1~2级，整体安全可控。

总之，本次研究结果显示，输注RP-A501与LAMP2蛋白表达相关，且在男性患者中随访24~54个月时观察到临床症状和指标改善的证据。据文章表示，基于本次研究令人满意的结果，目前正在开展一项全球2期相关研究，以评估RP-A501以6.7×10¹³基因拷贝/千克的剂量，用于治疗年龄8岁及以上Danon病男性患者的疗效及安全性。