近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的基因疗法GNT0004的初步临床试验结果亮眼，所有接受有效剂量治疗的患者在治疗后一至两年的运动功能稳定。用于治疗继发于干性年龄相关性黄斑变性（dAMD）引起的地图样萎缩（GA）的一次性基因疗法OCU410在一项早期临床试验中使100%接受过治疗眼睛的视觉功能保持稳定。嵌合抗原受体（CAR）自然杀伤（NK）细胞候选产品FT596在一项早期临床试验中治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者，总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率分别为100%和85%。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。
———✦研发进展✦———
◇ Genethon公司公布了其在研基因疗法GNT0004治疗6-10岁DMD患者的1/2/3期试验的积极初步数据。结果显示，所有接受有效剂量治疗的患者在治疗后1-2年内，通过34分制的临床评估量表测量的运动功能表现稳定。在其中1名患者中观察到功能改善，12个月时达到最大评分34分，并在治疗后18个月时得到确认。与Genethon公司平行开展的自然史研究中未治疗患者的快速运动功能下降相比，这一改善尤为显著。GNT0004是一种基于腺相关病毒8（AAV8）载体的基因疗法，含有一个缩短但功能正常的DMD基因（hMD1），编码杜氏肌营养不良患者缺乏的蛋白质——抗肌萎缩蛋白。hMD1转基因由Spc5.11启动子驱动，可在骨骼肌和心肌等关键组织中表达。◇ Ocugen公司公布其基因疗法OCU410治疗继发于dAMD引起的GA的1/2期临床试验的积极初步数据。结果显示，未出现与OCU410相关的严重不良事件，接受治疗患者的病变生长减少，视网膜组织得到保护。最重要的是，100%的OCU410治疗眼显示视觉功能稳定，表明治疗具有益处，这是通过低亮度视力（LLVA）测量得出的。OCU410是一种使用AAV在视网膜下递送RORA基因的一次性基因疗法。RORA蛋白在脂质代谢、减少脂褐质沉积和氧化应激方面发挥着重要作用，并在体外和体内临床前研究中显示出抗炎和抑制补体系统的作用。这些结果表明，OCU410能够靶向与dAMD病理生理学相关的多种途径。
◇ REGENXBIO公司公布了其潜在“best-in-class”DMD基因疗法RGX-202的1/2期临床试验的新数据。结果显示，在所有5名受试者中，RGX-202显示出积极影响疾病进程的证据，患者在北极星步行能力评估（NSAA）和计时功能测试中，与匹配的外部自然疾病史对照相比，表现出功能稳定或改善。接受关键性研究推荐剂量RGX-202治疗的受试者在9个月时在NSAA和计时功能测试中表现出改善，超过了外部自然历史对照。该剂量下的NSAA平均得分提高了5.5分。截至2024年11月1日的数据显示，RGX-202耐受性良好，无严重不良事件和特殊关注不良事件。常见的药物相关不良事件包括恶心、呕吐和疲劳。RGX-202旨在改善DMD患者的肌肉功能和预后，其独特之处在于编码的微抗肌萎缩蛋白中包含了关键的C末端（CT）结构域。在临床前研究中，CT结构域已被证明可保护肌肉免受收缩引起的压力并改善其自我修复能力。◇ Rocket Pharmaceuticals公司公布了其在研基因疗法RP-A501治疗达农病（Danon disease）的1期临床试验的积极结果。结果显示，在24-54个月的随访中，患者的症状显著改善，表明该疗法有可能帮助患者取得长期的积极结果。总体而言，研究人员发现RP-A501能够阻止并逆转达农病的根本遗传、分子和细胞原因。达农病是一种由编码溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）的基因突变所引起的溶酶体贮积病。RP-A501由AAV9与其所包含功能型版本的人类LAMP2B转基因（AAV9.LAMP2B）所构成。
◇ Intellia Therapeutics宣布，其基于CRISPR的在研基因编辑疗法nexiguran ziclumeran（nex-z，曾用名NTLA-2001）在治疗转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性患者的1期临床试验中取得了积极结果。截至2024年8月21日的数据显示，nex-z在患者中的疗效显著。Nex-z可导致快速、深度且持久的血清转甲状腺素蛋白（TTR）降低，患者在12个月时血清TTR平均降低超90%，随访时间达24个月的患者中，所有患者均显示持续应答，无疗效减弱迹象。此外，患者的心脏疾病标志物和临床指标显示病情改善。安全性方面，nex-z的总体耐受性良好，所有测试剂量下最常见的不良事件为轻至中度的输注相关反应，但未导致任何患者停药。◇ Fate Therapeutics公司公布了其靶向CD19的CAR-NK细胞候选产品FT596用于治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的1期临床数据。研究人员在不同组织学类型的B细胞淋巴瘤中观察到了持久的缓解。在复发/难治性滤泡性淋巴瘤（n=13）患者中，ORR和CR率分别为100%和85%，中位缓解持续时间（DOR）为16.9个月；在复发/难治性大B细胞淋巴瘤（n=32）患者中，ORR和CR率分别为38%和25%，中位DOR尚未达到。值得注意的是，患者外周血中的CD19+ B细胞计数在治疗的第一个月内迅速、深度且持续地下降。FT596展现了良好的安全性特征，没有发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或移植物抗宿主病（GVHD），且低级别细胞因子释放综合征（CRS）的发生率较低（1级=10%；2级=4%；≥3级=0）。没有因FT596相关的不良事件而导致研究中断或死亡的情况。◇ RESTEM公司公布其新型脐带外层衍生干细胞（ULSC）用于治疗多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）成人患者的1期试验数据。PM/DM是一种具有高度未竟医疗需求的罕见病，现在被FDA称为特发性炎症性肌病（IIM）。此次公布的结果显示，9名患者中有7名（78%）观察到临床改善。患者在接受治疗后的12个月内，平均总改善评分（TIS）一直保持在30%到35%的范围内。此外，在接受治疗6个月时，患者的类固醇使用量平均减少了35%。
———✦融资、合作、M&A✦———
◇ 诺华（Novartis）宣布以总额11亿美元收购临床前阶段生物技术公司Kate Therapeutics。诺华预计此次收购将显著增强该公司在基因疗法和神经科学创新领域的战略布局。Kate Therapeutics专注于开发基于AAV的基因疗法，用于治疗遗传性神经肌肉疾病。该公司的专有DELIVER平台结合了多样化衣壳文库生成、基于转录本的体内筛选以及机器学习技术，用于开发功能性衣壳变体。该平台已成功开发出一种新型肌肉靶向衣壳，这些衣壳在体内可高效且精准地递送至骨骼肌和心肌组织，同时有效避开肝脏。Kate Therapeutics的主要研发项目包括DMD、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和Ⅰ型肌强直性营养不良症（DM1）的临床前候选药物。◇ Vyriad公司宣布与诺华达成一项战略合作，共同发现和开发在患者体内制造的CAR-T细胞疗法。凭借其病毒载体工程化专业技术，Vyriad开发出一种慢病毒递送系统，该系统有潜力将转基因在体内特异性递送到T细胞中，从而在体内将其重新编程为潜在的患者治疗方案。这一技术让将表达CAR的转基因在患者体内靶向递送到T细胞中成为可能。此次合作将结合Vyriad的靶向慢病毒载体平台与诺华在细胞疗法创新方面的专业知识，候选药物将由诺华推进至临床开发阶段。根据协议，Vyriad将获得首付款和里程碑付款。◇ Alloy Therapeutics公司宣布与武田（Takeda）达成战略合作与许可协议，共同开发武田专有的诱导多能干细胞（iPSC）衍生CAR-T细胞平台（iCAR-T）和iPSC衍生CAR-NK平台（iCAR-NK）。iCAR-T具有开发现货型细胞疗法的潜力，与自体细胞疗法相比，它具有潜在“best-in-class”的性能、更强的效力和更低的制造成本。Alloy公司将致力于加速开发攻克实体肿瘤和血液恶性肿瘤的关键疗法。◇ 恩凯赛药（上海恩凯细胞技术有限公司）宣布完成数千万元A++轮融资，募集的资金将用于加速推进恩凯赛药在研产品管线的研发和临床试验进程。恩凯赛药专注于以NK细胞为基础的创新细胞药物技术研发和生产，致力于为广大患者提供更有效和安全的精准免疫治疗手段。恩凯赛药已有2个NK细胞产品先后分别获得美国FDA和中国国家药监局药品审评中心（CDE）的IND许可，公司将于今年底启动上述产品的1期临床试验。同时，在非肿瘤领域，也有多个研究者发起的试验（IIT）正在进行。
