CAN103是北海康成与药明生物在罕见病领域的首个合作项目，是中国首个针对戈谢病开发的酶替代疗法（ERT）。CAN103通过静脉输注特异性地补充戈谢病患者体内溶酶体中缺乏的葡萄糖脑苷脂酶。

今年8月，CAN103的关键性临床试验取得积极顶线数据，是一项随机、双盲、剂量比较研究，旨在评估静脉滴注CAN103每2周一次在初治戈谢病患者中的有效性、安全性和药代动力学，并设有开放标签的扩展期。

结果表明，该研究在60U/kg剂量组（P<0.0001）和较低的30U/kg剂量组（P<0.001）都成功达到了其主要疗效终点，即治疗9个月后受试者脾脏体积较基线的平均缩小百分比。

戈谢病（Gaucher disease， GD）是一种由葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因变异引起的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积病,表现为多系统的脂质沉积, 受累的血液、肝脾、骨骼及神经系统功能受损而出现相应的临床表现，导致肝脾肿大、贫血、血小板减少、骨痛以及骨骼病变,发育迟缓而可能终身残疾甚至死亡。

根据是否存在神经系统并发症及其严重程度，目前已发现有三种不同形式的戈谢病。戈谢 I 型并不累及神经系统，是最常见的戈谢类型；戈谢 II 型为急性神经病变型，通常在新生儿或婴儿时期就发病；戈谢 III 型为慢性或亚急性神经病变型，通常在 10 岁前发病。

戈谢病表现为多脏器功能受累，最常见最明显的症状为肝脾肿大，临床表现为"大肚子"，可有血小板减少、贫血等症状，部分有骨痛，生长迟缓的表现。II型/III型戈谢病患儿还会出现神经病变，表现为认知障碍、精神运动发育落后、癫痫等。

在全球范围内，戈谢病的新生儿标化发病率为（0.39~5.80）/10万，患病率为（0.70~1.75）/10万。中国尚无大样本量流行病学统计数据，华东（上海）地区和中国台湾地区开展的戈谢病新生儿筛查研究显示发病率分别约为1/80 855和1/10 313。 

当前，戈谢病的治疗方法主要包括以酶替代治疗（ERT）、底物减少疗法（SRT）、造血干细胞移植（HSCT）、分子伴侣疗法和基因疗法为代表的特异性治疗，以及脾切除、骨病治疗、抗癫痫治疗等非特异性疗法。其中，ERT为戈谢病的一线治疗方案，可通过特异性地补充患者体内缺乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，从而改善症状和体征。全球已有多款ERT药物获批上市包括伊米苷酶、维拉苷酶α、他利苷酶α等。

底物抑制疗法（SRT）是减少葡萄糖脑苷脂的合成是另外一个治疗思路。通过抑制葡萄糖脑苷脂酶的活性，降低葡萄糖脑苷脂的合成。该疗法适用于有残存酶活性的戈谢病患者。与ERT相比，SRT为口服制剂，应用相对方便，减少了治疗所需时间。

目前全球获批的SRT药物包括麦格司他（miglustat）和依利格鲁司他（eliglustat），均仅适用于成人GD1。麦格司他于2003年获FDA和EMA批准作为GD的二线治疗选择，仅用于不能耐受ERT（多半因为不能经静脉给药）的成人轻至中度GD1患者 ，由于其副作用较明显，在GD治疗中的应用较为受限。依利格鲁司他是一种GL-1合成抑制剂，2014年FDA、2015年EMA批准其用于成人GD1患者，是ERT后口服维持控制成人GD1的治疗选择。

SRT原研药物目前尚未在我国上市，仅有一款由北京凯莱天成医药以仿制3类申报的原研药依利格鲁司他的国产仿制药酒石酸艾格司他胶囊获批上市，用于细胞色素P450 2D6（CYP2D6）基因型检测为CYP2D6快代谢型、中等代谢型及慢代谢型的成人GD1患者，为国内首仿+首家过评。

戈谢病（GD）的特点是葡萄糖脑苷脂沉积在巨噬细胞-单核细胞系统的细胞中，由酶 β-葡萄糖脑苷脂酶 (GCase) 的产生受损引起。在过去的 20 年中，酶替代疗法 (ERT) 被开发为 GD 的护理标准。然而，由于它需要连续治疗（每隔一周输注一次），这导致此类治疗的累积成本很高，更重要的是，会增加患者的治疗负担。

在同一时期，基因治疗已成为治疗各种单基因遗传疾病的非常有前景的方向，允许在单次治疗中持续水平的转基因表达。

基因治疗是输注以病毒为载体的基因治疗产品，给药后可特异性转导靶器官，并在靶器官中长期表达GCase蛋白，GCase蛋白可分泌至血液中并被其他脏器如脾脏、肺脏、骨髓等器官吸收。戈谢病患者体内各脏器蓄积的有害糖脂代谢物会被GCase蛋白降解，从而有效治疗戈谢病。

AAV载体被视为目前最有前途、研究应用最广泛的基因治疗递送载体，在多种遗传性疾病和罕见病中具有独特的治疗优势。数据显示，目前超过70%的基因递送药物均采用AAV载体递送。在广阔市场前景和巨大患者需求的驱动下，全球制药公司和科研团队闻风而动。截止目前，全球已获批上市的AAV基因治疗共有8款。这些药物的成功应用，不仅有效满足了罕见病的临床需求，也为戈谢病的基因治疗开发积累了宝贵经验，为戈谢病患者开辟了新的治疗途径。

近年来，基因治疗在戈谢病领域取得了显著进展。虽然目前全球尚没有针对戈谢病的基因疗法上市，但多家制药和生物技术公司正在进行临床试验，评估戈谢病基因疗法的安全性和疗效。已有早期临床试验结果表明，基因治疗能够显著改善戈谢病患者的症状，减少酶替代治疗的依赖，提高患者的生活质量。

目前全球有4项针对戈谢病的AAV基因治疗临床试验正在进行中，其中美国两项，中国两项。

来自美国Spur Therapeutics公司的AAV基因疗法FLT201，为治疗Ⅰ型戈谢病的成年患者而研发。该疗法致力于提供一次性治疗方案，旨在持续增加患者体内GCase（葡糖脑苷脂酶）的表达，有效减少有害底物的积累，从而阻止疾病的进一步进展，使患者免于终生接受治疗的负担。

目前，该疗法正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。Spur Therapeutics于2024年10月23日宣布了其正在进行的FLT201 1期/2期GALILEO-1试验的积极新数据。数据显示，接受单次输注FLT201治疗的患者中，在葡萄糖鞘氨醇（lyso-Gb1）水平上实现了持久的降低，这是预测戈谢病临床反应的最佳指标之一，并且骨髓负担、血细胞计数和器官体积也有所改善或维持。FLT201在所有受试患者中继续展现出良好的安全性和耐受性。这些数据将在意大利罗马举行的欧洲基因与细胞治疗学会（ESGCT）第31届年会上以口头报告的形式展示。

Spur预计在2025年上半年报告1期/2期GALILEO-1试验的更多数据，并在2025年启动针对戈谢病1型成人患者的FLT201 3期试验。

另外一项礼来(Eli Lilly) 的全资子公司 Prevail Therapeutics 正在 1/2 期 PROCEED 试验 (NCT05487599) 中评估 PR001 治疗 1 型戈谢病 (T1GD) 的基因疗法。PR001是一种腺相关病毒载体疗法，可传递 GBA1 基因，在该适应症中静脉内 (IV) 给药。该研究最多招募 15 名 T1GD 参与者。

凌意生物研发的LY-M001注射液是中国首个自主研发，针对I型或III型戈谢病的AAV基因治疗药物，通过单次静脉输注给药后即可表达患者所需的葡萄糖脑苷脂酶。LY-M001产品已完成中、美新药临床试验（IND）申报且均已获批，并获得FDA的孤儿药资质。由浙江大学医学院附属第一医院黄河院长牵头发起的IIT试验（研究者发起的临床试验）已完成已经完成三例临床研究患者的入组，3例受试者输注后均体现出良好的耐受性，均未发生严重不良反应，同时体现出稳定的葡萄糖脑苷脂酶高效表达能力及有害底物的清除能力，治疗过程中未发现针对目标蛋白的抗药抗体（ADA）产生，展现出良好的有效性和抗耐药性。目前该疗法Ⅰ期临床试验正在招募中。

VGN-R08b是天泰云泽自主研发和生产的基因治疗产品，使用重组AAV作为基因治疗载体，以递送有功能的GBA为基础恢复脑内GCase的表达，降低贮积的GC，从而发挥相应的潜在的治疗作用。VGN-R08b是目前全球唯一在研的用于2型戈谢病（急性神经病变型）治疗的基因治疗产品。该产品的首次人体内探索研究由上海交通大学附属新华医院儿童内分泌遗传科张惠文教授主导开展。临床数据显示，侧脑室内单次注射VGN-R08b能明显延缓2型戈谢病患儿的疾病进展，有望为神经病变型戈谢病患儿提供有效的治疗手段。

参考来源

1.Cox, David Benjamin Turitz et al. "Therapeutic genome editing: prospects and challenges." Nature medicine.

2.中国儿童戈谢病诊治专家共识，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组等,中华儿科杂志,2021,59(12):1025-1031.