在今年刚结束的 2024 年分子靶点和癌症治疗会议上（AACR-NCI-EORTC），BMS 旗下 Mirati 公布了 BMS-986504（MRTX1719） 首次人体试验的临床数据，该研究被大会选为 LBA 口头报告。

这是一项在晚期实体瘤纯合子 MTAP 缺失（MTAP-del）患者中的 I/II 期多重扩展队列研究结果，终点是安全性、药代动力学和临床活性。

截至 2024 年 5 月 15 日，共有 125 名患者入组（既往系统治疗 1 - 9），其中包括 36 名胰腺导管腺癌（PDAC）患者、24 名非小细胞肺癌（NSCLC）患者、10 名胆管癌（CCA）患者和 8 名间皮瘤（meso）患者。

中位随访时间 5.8 个月（95% CI 4.2-7.6），在多个剂量组中观察到抗肿瘤活性，最高至 800 mg 剂量组。在 107 名患者中整体 ORR 为 19.6%（21/107），其中包括多个肿瘤类型的患者，NSCLC 患者 ORR 为 30%（6/20）、PDAC 患者中 ORR 为 10%（3/30），间皮瘤患者中 ORR 为 42.9%（3/7），胆管癌患者中 ORR 为 22%（2/9）。所有患者的中位响应时间为 4.2 个月。

在所有剂量组中，有 74% 的患者出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中 12% 的患者出现了≥3 级 TRAEs。最常见的 TRAEs（发生率≥10% 的患者）包括恶心、呕吐、疲劳、腹泻和食欲下降。

严重的 TRAEs 出现在 3% 的患者中，其中 2% 的患者因 TRAEs 导致治疗中断；没有患者因治疗相关的骨髓抑制而中断治疗。没有观察到与治疗相关的死亡。三名患者出现了剂量限制性毒性，其中两名在 800 毫克每日一次剂量组（一名出现 2 级癫痫发作；一名出现 2 级呕吐/疲劳），一名在 400 毫克每日两次剂量组（2 级皮疹）。

研究者得出结论，BMS-986504 在首次人体研究中，表现出良好的耐受性，在多种肿瘤中观察到抗肿瘤活性，在重度预处理的人群中，疾病控制率达到 72%。这些有希望的结果支持继续开发 BMS-986504 作为 MTAP-del 的晚期实体瘤患者潜在的 first-in-class 治疗药物。

BMS-986504（MRTX1719）最早是由 Mirati 研发，2023 年百时美施贵宝收购 Mirati，将该药物收入囊中。

PRMT5，是一种精氨酸甲基转移酶，它通过对底物精氨酸的甲基化修饰参与 DNA 修复、细胞周期、转录调控，对各种细胞功能具有至关重要的影响。

PRMT5 与 MTAP（甲基硫代腺苷磷酸化酶）构成「合成致死」，MTAP 基因与 CDKN2A 相邻，且经常与其同时缺失，CDKN2A 是人类癌症中最常见的肿瘤抑制基因，其缺失与多种肿瘤的发生相关。

MTAP 纯合基因缺失会导致其底物甲硫腺苷 (MTA) 积累，MTA 与 PRMT5 的辅助因子 SAM 竞争形成 PRMTS-MTA 复合物，这种复合物创造了一种新的针对 MTAP 缺失肿瘤的特异性靶点。

BMS-986504 的设计就是特异性结合 PRMTS-MTA 复合物，同时不影响 MTAP 野生型细胞中的 PRMT5 的活性，这样就可以实现肿瘤的选择性。

目前临床在研的 PRMT5 抑制剂多数不结合 PRMTS-MTA，也不表现出对 MTAP 缺失肿瘤的选择性。由于 PRMT5 对癌症和正常细胞的生存能力至关重要，这可能会导致治疗指数较窄的问题。

据 Insight 数据库显示，全球在研的 PRMT5 靶向药共有 14 款进展到临床阶段，但是最快的也才进入 II 期临床阶段，其中多家跨国药企处于第一梯队。

• 葛兰素史克的 GSK3326595 是第一代 PRMT5 抑制剂，对 MTAP 野生型和缺失型不具有选择性。

• 安进的 AMG 193 也是与 PRMT5-MTA 特异性结合，在 2024ESMO 大会上公布的初步结果显示，在非小细胞肺癌（N=11）、PDAC（N=16）、BTC（N=11）中的 ORR 分别为 18.2%、12.5%、18.2%。没有出现第一代 PRMT5 抑制剂所观察到的临床显著骨髓抑制迹象。

• Tango Therapeutics 的 TNG462 最近也公布了初步临床数据，在已入组的 7 名胆管癌患者中，观察到其中 3 名患者获得确认缓解（ORR=43%）。4 名胆管癌患者仍在治疗中，中位治疗时间为 24 周，并仍在增加。

• 此外，阿斯利康的 AZD3470 也是新一代 PRMT5 抑制剂，目前已进展到 II 期临床，暂未披露临床结果数据。