2024年11月4日,阿斯利康在在美国圣安东尼奥举行美国肥胖周(Obesity Week)上,披露了口服小分子 GLP-1 激动剂AZD5004的最新研究进展。
AZD5004(ECC5004)最早由诚益生物开发;2023年11月,阿斯利康与诚益生物成一项独家许可协议。根据该协议,阿斯利康将拥有中国以外的所有地区独家开发和商业化ECC5004的权利,用于包括肥胖症、2型糖尿病和其他合并症的潜在治疗;诚益生物将获得1.85亿美元的首付款,还将有资格获得高达18.25亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款以及特许权使用费。
2024年10月,诚益生物宣布获得阿斯利康支付的6000 万美元付款,由2b 期研究中第一位患者接受给药所触发。
关于最新研究数据
研究显示,在临床前研究的9个月中,无不良反应且体重增加呈现剂量依赖性差异;
I期首次人体SAD/MAD试验在有禁食要求的环境中开展,包括14小时禁食窗口和平均每天1800卡路里的摄入量;
PK数据显示,该药物具有良好的耐受性,支持每日一次给药;
药物可随餐或不随餐服用,未观察到明显的食物效应;
在健康志愿者SAD试验中,50mg或以下的剂量耐受性良好;
在50mg的MAD T2D试验中,观察到患者血糖和体重的降低;4周后患者体重与基线相比降低5.8%,约为9.4斤。
关于AZD5004
作为一种口服 GLP-1 激动剂,AZD5004目前正在两项针对肥胖和 2 型糖尿病的 2b 期研究中进行评估,预计分别于 2025 年底和 2026 年初公布。
其中,IIb期VISTA旨在评估药物在减重方面的疗效;
IIb期SOLSTICE旨在评估药物在血糖控制上的效果;
此外,该药物有望通过与其它小分子药物联用,获得额外的心血管益处。
关于小分子GLP-1药物
GLP-1 已经成为全球减肥药研发的核心靶点。从研发趋势来看,在更便捷和更优效的需求下,长效化、多靶点和口服药物研发已经成为核心方向。
其中,长效化可以增强患者使用便捷度;多靶点/复方和药物联用则是从快速减重和增肌等需求出发。口服药物可以为患者提供更多使用选择。一旦小分子GLP-1 药物的安全性和疗效得到验证,其成本优势将对GLP-1 减肥药市场竞争形成冲击。
现有的GLP-1受体激动剂均为大分子多肽药物,但多肽本身存在稳定性差易被降解等原因,口服对于制剂优化要求高,生物利用度较低。目前新药研发角度来看,口服剂型改造的方式主要有两种。其一是诺和诺德的Rybelsus(口服司美格鲁肽),通过添加吸收促进剂SNAC,提高胃内局部pH 值,减少胃蛋白酶对多肽分子的降解,同时通过促进司美格鲁肽跨细胞转运来实现该分子的胃内吸收,提高口服给药的生物利用度。其二是围绕GLP-1 靶点筛选小分子减肥药物。相比于口服多肽制剂而言,小分子产品的工艺开发更简单,成本控制能力更强。
根据Insight 数据库,截至2024年6 月底,全球进入临床阶段的用于减重适应症的小分子GLP-1药物共17个。其中进展最快的是礼来的Orforglipron,已经进入临床III 期。中国药企在小分子GLP-1 领域布局较多,共有11家企业处于临床研发阶段。
GLP-1 药物全球和国内市场空间可观。仅考虑减重适应症,从市场规模来看,在2030 年的全球市场为千亿美元级,国内市场规模超200 亿元;如果再考虑到2 型糖尿病和在其他适应症上的需求,国际市场规模有望达2000 亿美元,国内市场规模也将达到500 亿元。
关于阿斯利康在减重领域的布局
据不完全统计,阿斯利康在减重领域共布局创新药约30余种。
本次美国肥胖周上,除AZD5004外,公司重点披露的产品还包括长效胰淀素受体激动剂AZD6234,并计划将AZD6234与每周一次GLP-1R/GCGR激动剂联用,发挥减重“三重机制”。
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