罗氏（Roche）公司日前宣布其口服小分子疗法Itovebi（inavolisib）在临床3期试验INAVO120的积极结果发布于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该试验结果支持Itovebi在本月获美国FDA批准，与CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）联用，治疗肿瘤携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。分析显示，Itovebi联合疗法可显著降低患者发生疾病进展或死亡的风险达57%。INAVO120的数据也用于向包括欧洲药品管理局（EMA）在内的其他全球监管单位提交上市申请。

HR阳性乳腺癌是所有乳腺癌中最常见的类型，约占70%。HR阳性乳腺癌指的是那些表达雌激素受体（ER）或/和孕激素受体（PR）的乳腺癌，这些受体能够促进肿瘤生长。确诊为HR阳性转移性乳腺癌的患者通常面临疾病进展和治疗副作用的风险，因此需要额外的治疗选择。大约40%的HR阳性转移性乳腺癌患者肿瘤存在PIK3CA突变，这被认为是对标准内分泌治疗与CDK4/6抑制剂联合疗法产生耐药性的潜在机制。

INAVO120研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估与安慰剂加Ibrance和氟维司群相较，Itovebi联合Ibrance和氟维司群在治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在治疗期间或完成辅助内分泌治疗后12个月内出现疾病进展，且未接受过治疗转移肿瘤的系统性治疗。该研究纳入了325例患者，主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到疾病进展或患者因任何原因死亡的时间。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率和临床受益率。

分析显示，Itovebi联合疗法患者的中位PFS达到15个月（95% CI：11.3-20.5），对照组中位PFS为7.3个月（95% CI：5.6-9.3），Itovebi将疾病进展或死亡风险降低57%（HR=0.43，95% CI：0.32-0.59，p<0.001）。值得一提的是，患者PFS获益在所有预定的亚组中都是一致的，包括疾病已扩散到三个或更多位置的患者。

此外，有58.4%的Itovebi联合疗法组患者达成客观缓解，此数值在对照组仅为25.0%。总生存期数据在分析时尚不成熟，但已观察到Itovebi的积极趋势（分层HR=0.64，95% CI：0.43-0.97，p=0.03）。该试验将会持续分析患者OS的随访结果。

安全性方面，Itovebi联合疗法组与对照组的3级或4级中性粒细胞减少症的发生率分别为80.2%和78.4%；3级或4级高血糖的发生率分别为5.6%和0%；3级或4级口腔炎或黏膜炎症的发生率分别为5.6%和0%；3级或4级腹泻的发生率分别为3.7%和0%。未观察到3级或4级皮疹。Itovebi联合疗法组与对照组分别有6.8%与0.6%的患者因不良事件而停止使用任何试验药物。

罗氏目前正在三项3期临床研究（INAVO120、INAVO121、INAVO122）中评估Itovebi在不同药物组合方式下对携带PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗效果：

• INAVO121：Itovebi与氟维司群联合使用，与alpelisib加氟维司群相比，用以治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的疗效与安全性，这些患者曾接受CDK4/6抑制剂和内分泌联合治疗。

• INAVO122：Itovebi与Phesgo疗法（帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合皮下注射）联合，与医生选择的内分泌疗法与Phesgo联合相比，作为HER2阳性乳腺癌患者维持疗法的作用与安全性。

Itovebi是一种口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。通过这种独特的双重作用机制，Itovebi可能为HR阳性/HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。它曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

目前处于临床阶段的PI3K抑制剂包含由Celcuity开发的PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib。该疗法在2022年7月获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者，目前相关的临床3期试验正在进行中。Relay Therapeutics则在今年9月公布其在研疗法RLY-2608首个人体试验的积极中期数据。分析显示，此前接受过大量治疗，携带PIK3CA突变的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者在接受RLY-2608（600 mg）联合fulvestrant治疗后，表现出具有临床意义的PFS改善。新闻稿指出，RLY-2608是首个针对PI3Kα，具有突变体和异构体（isoform）选择性的别构抑制剂。