摘 要：注射用冻干制剂作为注射剂中的常用剂型之一，在药品注册申报中占较高比例。基于剂型特点、风险防范，梳理总结了注射用冻干制剂新药申报中常见的药学问题，包括未进行合理的灭菌或无菌工艺筛选与研究，未结合品种特点开展处方工艺开发，有关物质分析方法的检出能力研究不充分，配伍稳定性、输液管路相容性研究不全面等。结合相关行业指南及指导原则，从处方工艺开发、质量研究、稳定性研究等方面，阐述了注射用冻干制剂药学审评的基本考虑，以期为该类制剂的研发申报和技术评价提供参考。

注射剂是一种重要的临床常用药物剂型，主要分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等。其中以冷冻干燥法制备的注射用无菌粉末称为注射用冻干制剂⁽¹⁾。该类制剂是将无菌药品溶液迅速降温至共晶点以下，再在真空条件下加热，通过升华的方式除去水分，制备成冻结状态良好的无菌粉针注射剂。

基于冷冻干燥的制备工艺特点，注射用冻干制剂具有适用于热敏性药物、含水量低、提高药物稳定性、复溶性良好、便于贮藏和运输等优点。该剂型作为注射剂重要组成之一，在临床中广泛应用，在药品注册申报中占据较高比例。据统计，2017—2022年，按受理号计，国家药品监督管理局受理的申 报 上 市 或 临 床 的 化 药 注射剂 3 112 个，其中注射用粉针剂申请数量为 910 个，占注射剂申请数量的 29%。注 射 用 粉 针 申 请 中 ，新 药 临 床 试 验 申请（IND）258个、新药上市申请（NDA）64个、仿制药上市申请（ANDA）557个、验证性临床31个（数据来源于药智数据https：//db.yaozh.com/）。

目前国内外尚无专门针对注射用冻干粉针新药药学研究的指导原则。本文基于国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q系列指导原则以及国内外已发布的注射剂相关指导原则，结合注射冻干制剂特点，围绕化学药品注射用冻干制剂在新药注册申报中的药学常见问题，从处方工艺、质量研究、稳定性研究等方面，总结并阐述了药学研究方面的审评关注点及基本考虑，以期规范该剂型的研发。

1.1　无菌工艺选择的合理性

注射剂为无菌制剂，其无菌保证水平直接关系患者的生命安全，是注射剂最关键的质量属性之一。与仿制药相比，新药开发缺乏可参考的原研信息，且在新药注射剂的研发过程中，原料药理化特性、有关物质、处方工艺等研究是不断完善和深入的。因此，新药注射用冻干制剂在研究立项、剂型选择、处方工艺开发阶段，应首先进行灭菌工艺选择，确认无菌工艺选择的合理性。目前的申报资料中，该部分常见的问题是未提供灭菌工艺的选择依据及筛选研究数据，或提供的研究不够充分。

灭菌工艺筛选需参照指导原则灭菌工艺选择决策树进行研究，注射剂应首选终端灭菌工艺［无菌保证水平（SAL）≤1×10−6］⁽²⁾。在评估能否进行终端灭菌时，研究者应进行全面研究，包括筛选最佳 pH 值、筛选辅料、包装容器、优化灭菌程序和生产条件等，并在处方工艺开发部分介绍相关研究情况⁽³⁾。

杂质、无菌是影响注射剂安全性的重要评价指标，因此在灭菌工艺筛选研究中，科学评估降解杂质可以接受水平和灭菌或无菌工艺的选择，是需要综合评估的研究工作，需要综合考量无菌保证水平和杂质可接受水平，对于能采用终端灭菌工艺的品种应选择终端灭菌工艺。单纯基于降解杂质超出ICH Q3B 界定限⁽⁴⁾而排除终端灭菌，在某些情形下是依据不充分的。比如，还需考虑超出界定限的降解杂质是否为体内代谢产物，或者是否已有安全性试验数据来论证支持杂质的安全性等。

在灭菌或无菌工艺筛选研究中，采用的有关物质检查方法需注意能够有效分离和检出潜在的降解产物，尤其是终端灭菌条件下的降解杂质。如果研究采用的有关物质方法学验证中未涵盖热降解条件样品考察，或热降解（如 60 ℃、30 min）条件无法代表终端灭菌条件下产生的降解产物，采用该有关物质方法进行灭菌工艺筛选研究是不妥的。这也是申报资料中常被研究者忽略的问题。应尽可能避免产生因方法缺乏指示性，而对研究结果产生误判的情形。灭菌或无菌工艺的研究与有关物质分析方法研究应紧密结合，综合评价。

新药注射用冻干制剂应在关键临床试验前确认采用无菌工艺的合理性，需要时申请人可及时与药学审评团队进行沟通交流。

新药注射用冻干制剂的处方工艺研究是否充分，是保证药品质量的基本前提，是决定产品质量特性是否满足拟定的临床用药开发目标的重要因素。原辅料特性、药液稳定性、无菌保证水平、冻干工艺稳健性、相容性⁽⁵⁾、密封性⁽⁶⁾等是注射用冻干制剂处方工艺研究的重要方面。目前申报资料中常见的问题是处方开发信息不全面；未关注辅料特性对制剂质量的潜在影响；工艺研究考察指标存在缺失；配液、过滤、冻干等工艺参数过于宽泛；工艺保持时限未进行充分验证；未建立有效的源头控制和过程控制等。处方工艺研究也是申报生产阶段最常被发回补充的部分。

建议参考ICH Q8指导原则⁽⁷⁾相关要求，全面开展注射用冻干制剂的处方工艺研究。基于产品开发的目标质量属性，明确冻干制剂的关键质量属性，并围绕制剂关键质量属性，考察原辅料关键物料属性，筛选处方设计，研究关键工艺和工艺参数。只有对风险进行了充分的识别和把控，才能更有利于合理建立有效的源头控制和过程控制。

结合新药申报资料中所发现的问题，建议申请人关注以下6个方面的问题：

合理的处方设计是形成良好的冻干制剂的重要基础。共晶点或共熔点是冻干制剂首先需测定的重要温度参数，根据共熔点温度确定是否需加入添加剂，如为提高冻干效率通常选择共熔点较高的冻干保护剂。需根据品种特性必要时选择适宜的缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂等，另外还需关注药液中固体物质浓度、每瓶容器内药液装量对冻干工艺的影响。

需关注辅料特性对制剂质量的潜在影响。比如，某些辅料中可能存在过氧化物，对于易氧化原料药，则需要结合原辅料相容性必要时增加过氧化物的内控。

需结合品种特点，开展全面、详细的生产工艺研究。包括但不限于以下方面：如原辅料加入顺序、配液温度、pH 值、是否需充氮、光线控制等，应基于研究建立合理的控制。需结合除菌过滤验证、培养基模拟灌装验证和工艺验证情况，明确除菌过滤参数（如滤芯型号、过滤温度、压差或体积流量、过滤时间和完整性检查等）、灌装参数（如灌装速度、灌装时间等）、冻干参数等。结合包材除热原验证、包装密封性验证情况，明确工艺中包材清洗灭菌、密封性检查等工艺参数。同时，稳健的冻干工艺是影响冻干制剂产品质量和稳定性的内在要素之一。建议充分考虑处方组成、装量、容器及冻干机的性能，结合共晶点、共熔点等研究，对冻干曲线3个阶段（预冻、第一阶段干燥、第二阶段干燥）的关键参数进行研究，例如各阶段温度、升或降温的速率、保温时间、真空度等参数信息，并结合工艺验证明确具体的冻干工艺参数。

工艺保持时限应有充分的研究验证数据支持。无菌药品的生产应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间，应通过研究确定药液配制后至过滤前的放置时间、过滤至灌装前的放置时间、过滤时间、药液过滤开始至灌装结束时间等工艺时限。药液从配制开始的药液可放置时限需通过考察药液稳定性研究确定，考察项目包括但不限于性状、溶液颜色与澄清度、pH 值、有关物质、含量、可见异物、不溶性微粒、微生物限度等。药液过滤时间、压力、流量等参数应有细菌截留验证⁽⁸⁾支持。除菌过滤开始至灌装结束、灌装开始至进箱结束时限、物料（如分装容器、无菌器具）灭菌后的最长放置时间等应有培养基模拟灌装验证⁽⁹⁾的支持。比如，对于对空气中氧或二氧化碳敏感的品种，还需结合产品特性，必要时需关注生产过程中各工序样品与空气接触时间的控制，尤其是半加塞冻干前等与空气接触风险高的环节。