300万美元基因疗法又陷致癌风波。
近日，一项发表于《新英格兰医学杂志》的论文指出，蓝鸟生物（Bluebird bio）旗下慢病毒基因疗法 Skysona，致 7 名儿童患上血液肿瘤。早在Skysona在上市之初，Bluebird就已披露，有3名患儿在临床试验中被诊断出骨髓增生异常综合征（MDS，一种血液系统恶性肿瘤）。FDA还为此召开过专家咨询委员会，讨论其获益风险比。会议结果全票通过，15名专家均认为Skysona疗效证据充足，好处大于风险。2022年9月，Skysona获FDA加速批准，用于治疗脑肾上腺脑白质营养不良（CALD），并给予该药物黑框警告，提示其可能会导致罹患血液肿瘤风险。如今2年过去，经 Skysona治疗罹患血液肿瘤的患儿人数，又增加4人。根据上述论文所述，7名患者中，有6名在接受Skysona治疗后的14至92个月内，被诊断出MDS；另一名患者则在57个月时被诊断为急性髓系白血病（AML）。其中，6名发展为MDS的患者随后接受了干细胞移植治疗，一人因移植物抗宿主病不幸死亡，另外5人中有4人未再出现MDS或CALD症状复发。至于那名AML患者，同样接受了干细胞移植治疗，并存活下来，且对移植治疗反应良好。此外，研究人员还对6例数据可获得患者进行了体细胞突变分析，发现了与血液癌症相关的克隆载体插入现象，并与体细胞原癌基因突变位点的积累有关，包括KRAS，WT1，CDKN2A，RUNX1等。须知，CALD的致病机理为ABCD1基因突变导致饱和极长链脂肪酸（VLCFA）在体内大量聚积，从而引起中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质萎缩或发育不良。而Skysona的治疗机制则是对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后回输，以纠正ABCD1基因突变并恢复VLCFA的β-氧化过程。问题就在于慢病毒载体插入细胞基因组的过程，具有随机性,可以发生在任何位置，包括促癌基因或抑癌基因的附近。如果整合位点不巧靠近促癌基因，便可能会增加癌症的风险。目前，还没有很好的办法来精确控制插入位置。这种现象被称为“插入诱变”，也是许多基因疗法的风险所在。2002年，一个国际研究小组尝试用基因疗法治疗20名患有严重联合免疫缺陷综合症（SCID）的婴儿，由于原癌基因被逆转录病毒激活，五名婴儿患上了白血病，其中一人死亡。2021年2月，Bluebird突然宣布暂停其治疗镰状细胞病的两项临床试验，原因为临床试验中出现了两个血液肿瘤病例 ，一人在接受HGB-206基因治疗5年后被诊断为AML，另一人则在治疗后的短期内被诊断为MDS。同一时间，已经在欧洲获批上市的Zynteglo，因为与HGB-206使用了相同的慢病毒粒载体，存在潜在的安全问题，也被蓝鸟生物暂停销售。甚至引发行业地震的CAR-T风云，也可能与“插入诱变”有关。2024年4月18日，FDA发布通告，正式要求更新所有上市CAR-T疗法的黑框警告，强调其可能导致T细胞恶性肿瘤的严重风险。目前大部分基因疗法使用的病毒载体为逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒这几类。而本次事件主角，Skysona使用的就是一类具有自失活（SIN）特性的慢病毒载体，Lenti-D载体。Lenti-D载体缺少强启动子-增强子长末端重复（LTR）序列，并优先整合到内含子中，远离活跃转录基因的转录起始位点，减少了干扰正常基因功能的风险，理应更加安全。
但实际上，Lenti-D载体含有一个名为MNDU3的特殊元件，拥有长末端重复（LTR）增强子-启动子。这意味着整合到基因组中的前病毒包含一个来自长末端重复的完整启动子-增强子，在实际运用中，与传统的慢病毒相比，Lenti-D载体并未拉开差距。研究人员认为以后设计慢病毒载体时，可能应该考虑一下启动子的问题。同样的，即便是具有安全性好、宿主细胞范围广、免疫源性低、在体内表达时间长等特点的AAV载体，也并非没有后顾之忧。近年来，随着基因疗法研究的逐步深入，高剂量AAV载体与肝毒性的关联；高剂量AAV载体与免疫应答的关联、AAV载体或可增加患癌风险等问题不断涌现。如何开发出新一代载体？对基因疗法的发展，尤为重要。当然，除了载体以外，基因疗法还存在递送技术、成本控制等诸多技术难点有待解决。基因疗法的开发历程，就像是摸着石头过河，即便是明星Biotech公司Bluebird也吃过大大小小不少的亏。但长远来看，基因疗法对人类而言利大于弊。在Skysona出现之前，没有专门针对CALD的药物。CALD导致大脑逐渐退化，如果不加以处理，通常会导致患儿在二个十年内死亡。而现在，经Skysona治疗6年后，94%的患者的神经功能没有下降，超过80%的患者没有产生重大残疾，说明该基因疗法能够稳定患者病情，极大的满足了临床需求。目前来看，益处仍是大于风险，至于未来如何，或许只有时间才能给出答案。
