精神分裂症是一种神经精神疾病，除了认知症状外，还包括与精神病有关幻觉、妄想等阳性症状以及社交退缩和缺乏动力等阴性症状。根据The Business Research Company的数据，它影响了美国超过350万人，预计到2028年，治疗市场将超过 70亿美元。

第一代抗精神病药和第二代抗精神病药都通过靶向多巴胺和血清素受体起作用，副作用很大。然而，精神分裂症治疗的新时代已经到来，2024年9月26日，FDA批准了百时美施贵宝（BMS）的KarXT，这是第一个治疗精神分裂症的毒蕈碱激动剂药物，是FDA批准奥氮平用于治疗精神分裂症35年后该适应症领域首个新机制药物。

2023年12月，百时美施贵宝以约140亿美元的总额收购了Karuna公司，并获得了KarXT。它属于一类毒蕈碱受体作用调节剂。与现有的精神分裂症疗法不同，KarXT不直接阻断多巴胺受体。

KarXT是由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和受体M4，xanomeline可缓解阴性症状，如冷漠、社会驱动力减少，提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline在外周神经中的副作用。这种机制被证明可以改善精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，而没有与抗精神病药相关的副作用。

EMERGENT-4是一项为期52周的3期开放标签扩展研究，旨在评估KarXT在成人精神分裂症患者中的长期安全性、耐受性和疗效。分析显示，52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分，在开放标签延长期结束时，超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。

与其他抗精神病药会引起过度嗜睡和体重增加等副作用相比，KarXT对患者的体重和长期代谢状况也产生了有利影响，大多数患者在52周的治疗过程中，代谢指标趋于稳定或有所改善。在长期试验中，KarXT的耐受性普遍良好， KarXT不会导致泌乳素发生显著变化，也不会导致运动障碍量表评分发生有临床意义的变化。因此，KarXT显示出“同类最佳疗效”和“潜在同类最佳安全性和耐受性”。

在精神分裂症管线中，紧随KarXT之后的还有其他5种药物。这几种药物都处于开发后期阶段。

研发企业：Neurocrine

NBI-1117568是一种口服毒蕈碱M4选择性激动剂，可以改善精神分裂症的症状。2期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究旨在评估NBl-1117568与安慰剂在原发性精神分裂症急性加重或症状复发的成年受试者中的疗效、安全性、耐受性和药代动力学特征，共招募了210名患者。试验6周后，20毫克的剂量达到了试验的主要终点，改善了精神疾病的阳性和阴性症状。在这个剂量水平下，疾病的严重程度也有所改善。根据新闻稿，Neurocrine计划在2025年初推进III期试验。

研发企业：艾伯维

与KarXT和NBI-1117568一样，emraclidine靶向M4受体。艾伯维在2023年12月以87亿美元的价格收购Cerevel公司，从而获得了emraclidine。

Emraclidine目前处于II期开发阶段。Ib期试验评估了emraclidine在成人精神分裂症患者中的安全性和耐受性。根据新闻稿，PANSS总分在六周时具有临床意义和统计学意义的改善。不良事件发生率与安慰组基本持平，最常见的不良反应为头痛。

研发企业：Reviva

Brilaroxazine是一种新的化学实体，对与精神分裂症及其合并症状有关的关键血清素和多巴胺受体具有强大的亲和力和选择性。来自全球3期精神分裂症RECOVER-1 试验的数据表明，该试验成功达到所有主要和次要终点，在第4周时，50mg brilaroxazine与安慰剂相比，所有主要症状的减少具有统计学意义和临床意义，耐受性良好，副作用与安慰剂相当，停药率低于安慰剂。

4月，该公司宣布已与FDA就brilaroxazine的III期注册计划达成一致，其中两项为期四周的积极研究加上一项为期一年的安全性研究可以支持新药申请。预计2024年第四季度进行1年开放标签扩展（OLE）长期安全性试验的数据公布。

研发企业：勃林格殷格翰

iclepertin是一款新型的甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）抑制剂，旨在通过抑制GlyT1改善N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的功能减退，从而起到治疗作用。iclepertin也是首个被研究用于治疗精神分裂症相关认知障碍的GlyT1抑制剂。

Ⅱ期临床试验（NCT02832037）是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组试验。结果显示，与安慰剂相比，Iclepertin 2-25mg组患者的认知功能均较基线改善，其中10mg和25mg组患者的认