9月23日，诺华的「盐酸伊普可泮胶囊」被CDE拟纳入优先审评，用于治疗成人C3肾小球病（C3G）。伊普可泮（Iptacopan，Fabhalta）是一款同类首创的补体因子B（FB）抑制剂，通过与补体旁路途径中的FB结合，调节C3的裂解、下游效应物的产生和末端途径的放大，控制C3b介导的血管外溶血和末端补体介导的血管内溶血。

目前，伊普可泮在美国已获批两项适应症：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）（2023.12)和IgA肾病(2024.08)。伊普可泮市场表现不错，2024上半年销售额达2800万美元。

在国内，伊普可泮于2024年4月被NMPA批准治疗成人PNH，2024年8月在国内申报第二项适应症。C3肾小球病是伊普可泮在国内申报的第三项适应症，也是伊普可泮该适应症首次在全球申请上市。若顺利，伊普可泮有望成为第一个针对C3G替代补体途径的潜在治疗方法。

已公布的3期临床试验APPEAR-C3G中期结果显示：与安慰剂加支持治疗相比，接受伊普可泮加支持治疗的C3G患者在6个月时蛋白尿（通过 24 小时尿蛋白与肌酐比值 [UPCR] 测量）减少了35.1% (p=0.0014)，结果具有临床意义和统计学意义。而且，次要终点肾小球滤过率 (eGFR)数据表明，与安慰剂相比，6 个月期间数值改善了 +2.2 mL/min/1.73 m2 (p=0.1945)。安全性方面，伊普可泮具有良好的安全性，没有新的安全信号。

此外，伊普可泮还被开发用于治疗IgA肾病、膜性肾病、非典型溶血尿毒综合征、重症肌无力等。

C3肾小球病治疗现状

C3肾小球病（C3G）是一类由于先天性遗传变异及获得性自身抗体介导的补体旁路途径异常活化导致的罕见肾小球疾病，主要包括致密物沉积病（DDD）和 C3 肾小球肾炎（C3 GN）两种类型。据2020年公布的数据，估计全球每100万人中只有1到2例C3G患者。在C3G中，替代补体通路的过度激活会导致 C3 蛋白沉积在肾小球中积聚，引发炎症和肾小球损伤，导致蛋白尿、血尿和肾功能下降。约50%的C3G患者在诊断后10年内进展为肾衰竭，此时他们将需要透析和/或肾移植，超过55%的C3G患者在移植后经历疾病复发。

目前，C3G尚无特异性治疗方法，临床上主要以延缓肾脏病进展为目的，如血浆置换、免疫抑制、肾移植和抗C5抗体(依库珠单抗)及对症支持治疗(如肾素-血管紧张素抑制剂、利尿剂、降脂、营养支持等)。

多款在研，Pegcetacoplan明年递交C3G上市申请

除了伊普可泮，全球还有多款药物被开发用于治疗C3G，详见下表。在研药物绝大多数属于补体药物，但药物类型多样，除了化药，还包括单抗、双抗、环肽、siRNA。研发进度上，大多处于I、II期临床。

具体品种来看，Pegcetacoplan、SGB-9768今年在C3G领域取得新进展。其中Pegcetacoplan是Apellis Pharmaceuticals开发的一款补体C3抑制剂，已被FDA批准用于治疗PNH、年龄相关性黄斑变性（AMD）继发地图样萎缩（GA）。Pegcetacoplan市场表现不错，据Apellis财报其2024上半年在美国的销售额约为3.422亿美元。

2024年8月，Pegcetacoplan治疗C3G或原发性免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）的III期VALIANT研究取得积极结果。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（n=124），旨在评估 Pegcetacoplan（1080mg，每周2次）治疗12岁及以上的C3G或原发性IC-MPGN的疗效和安全性。该研究达到主要终点，即Pegcetacoplan组患者的蛋白尿相比安慰剂组减少了68%（p<0.0001）。而且，所有亚组的趋势一致，包括C3G和IC-MPGN、青少年和成年患者以及自体肾脏和移植后肾脏亚组。

此外，Pegcetacoplan还在关键性次要终点上显示出统计学显著性，包括结合蛋白尿减少和估算肾小球滤过率（eGFR）稳定的复合肾功能终点，以及蛋白尿与基线相比减少至少50%的患者比例。

安全性方面，Pegcetacoplan在研究中表现出良好的安全性和耐受性，与既往情况一致。

基于上述研究积极结果，Apellis Pharmaceuticals计划于2025年初向FDA提交Pegcetacoplan的补充新药申请（sNDA），苏庇医药计划于2025年向欧洲药品管理局（EMA）提交该药物的上市申请。

SGB-9768是圣因生物开发的一种靶向补体C3蛋白的siRNA-GalNAc结合物，其采用圣因生物独特创新的新一代LEAD™ GalNAc技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏C3的合成。临床前研究数据显示，SGB-9768能有效并持续地减少C3合成。此外，SGB-9768可实现每3个月或6个月给药一次的频率，具有治疗频率较低、患者依从性好、药效持久的优势。

2024年6月，SGB-9768在国内获批临床试验，用于治疗补体介导的肾脏疾病，包括成人IgA肾病、C3G、免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎患者。

总结

作为一种罕见肾小球疾病，C3肾小球病（C3G）治疗缺乏特异性治疗药物。鉴于补体系统异常或过度活化在C3G、IgA肾病等自免疾病中发挥重要作用，多款补体药物被开发用于治疗C3G。其中诺华补体因子B（FB）靶向药伊普可泮在国内率先递交治疗C3G的新适应症上市申请，有望成为首个治疗C3G的补体药物。此外，补体C3靶向药Pegcetacoplan治疗C3G的III期临床试验也已取得积极结果，预计明年将递交治疗C3G的新药补充申请。

参考资料：       

1.《潜在重磅疗法达到3期临床终点，明年初提交监管申请》.药明康德.2024年08月10日       
2.《靶向补体C3，圣因生物RNAi疗法获批临床》.医药观澜.2024年06月25日