美东时间2024年9月17日,默沙东/第一三共宣布,其共同开发/商业化的 First In Class ADC药物——HER3-DXD( patritumab deruxtecan )的III期HERTHENA-Lung02 达到主要终点PFS。但安全性数据显示,在此项试验中,观察到2例5级ILD事件,即有两名患者死亡。
HERTHENA-Lung02研究旨在评估HER3-DXD+铂类化疗+培美曲塞联用方案 与 铂类化疗+培美曲塞维持治疗方案相比,在既往接受过第三代EGFR -TKI 治疗的具有 EGFR 激活突变(外显子19缺失或L858R)的转移性或局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的有效性和安全性。其中,第三代EGFR -TKI(包括奥西替尼、拉泽替尼等)是这类患者临床治疗中被普遍认可的一线标准治疗方案。
研究的主要终点是PFS,次要终点是OS、ORR等。根据此次公布信息,试验组的PFS具有统计学意义的改善,达到主要终点。在进行数据分析时,OS数据尚不成熟,仍需进一步评估,因此并未公布OS结果。
何日上市? HER3-DXD由第一三共基于其DXd ADC技术平台研发,该平台诞生了不少备受关注的ADC药物,已在多个国家/地区获批上市的Enhertu(DS-8201)就是其中之一。据悉,该平台使用了具有独特作用机制的创新DNA拓扑异构酶I抑制剂(DXd),与喜树碱衍生物SN-38相比,活性提高了10倍,具有强大的细胞膜渗透能力,产生“旁观者杀伤效应”可杀灭临近的肿瘤细胞,且半衰期缩短,减少毒副作用产生。 2023年10月19日,默沙东宣布与第一三共达成合作协议,以最高220亿美元的价格(40亿美元预付款+24个月内15亿美元的分期付款+最高165亿美元的里程碑付款)引进后者的3款ADC新药,分别靶向HER3(patritumab deruxtecan )、B7-H3(ifinatamab deruxtecan)、CDH6(Ralidutatug deruxtecan)。默沙东获得这些产品除日本之外的全球开发及商业化权益。 根据默沙东官网信息,HER3-DXD在三者其中进展最快,亦是默沙东管线中目前进展最快的ADC产品(从科伦博泰引进的Trop2 ADC仅在中国申报上市),是默沙东的潜在首款ADC药物。2023年12月23日,默沙东/第一三共宣布HER3-DXD的BLA申请获FDA优先审评,PDUFA日期为2024年6月26日。但因第三方CMC问题,相关审批被延期。FDA的完整回复函提到,延迟审批的原因来自于第三方制造设施检查相关的调查结果。但并未对产品的有效性和安全性提出疑问。 HER3-DXD的BLA申请基于其II期HERTHENA-Lung01研究结果。HERTHENA-Lung01研究纳入在225例EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中开展,这些患者既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗后发生疾病进展。研究结果显示,接受HER3-DXD治疗患者的客观缓解率(ORR)为29.8%,包括1例完全缓解和66例部分缓解,中位缓解持续时间为6.4个月,研究达到主要终点。 安全性方面,于2024 ELCC上公布的HERTHENA-Lung01研究安全性扩展结果显示:研究中,有224例患者(99.6%)出现了任何级别的TEAE,147例患者(65.3%)出现了3级及以上的TEAE。其中,有14例患者(6.2%)出现了中心判定的与TX相关的ILD(G 1/2,n=9;G 3,n=4;G 5,n=1)。同样有患者死亡案例。 ILD,避无可避 事实上,ILD是抗肿瘤治疗药物临床应用中的常见肺部不良反应之一,诸如T-DXd、T-DM1、SYD985、ARX788等HER2 ADC药物均可能诱导ILD的发生。目前ADC药物诱导肺损伤的具体机制尚待阐明,有文章指出其可能与携带的有效载药具有一定关联。 以Enhertu为例。在Enhertu的早期研究中出现了不明原因的ILD后,第一三共/阿斯利康就成立了ILD事件的“独立判定委员会”(AC),对多个早期研究中的ILD事件进行确认,甄别和分析。 一篇题为“Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitisin nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies”的文献提到,在对9项I/II期Enhertu单药治疗相关临床试验进行了汇总分析后发现,1150名患者中共有177名(15.4%)中发生药物相关ILD/肺炎,共计发生224起ILD/肺炎事件。多数ILD/肺炎为低级别事件(1级或2级,137/177,77.4%);15例(1.3%)患者为3或4级事件;25例(2.2%)为5级事件。且涉及到的日本患者出现ILD事件的概率更高。 小结 目前全球范围内并未有靶向HER3的药物成功获批上市。 根据智慧芽新药数据库信息,除HER3-DXD外,其余进入III期临床的靶向HER3药物分别为:Merus的双抗zenocutuzumab、百利天恒的双抗zalontamab以及百利天恒/SystImmune的EGFR/HER3双靶向ADC药物。其中,zenocutuzumab也已向FDA提交上市申请。
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