上周IPEM《加入PIC/S对药企的影响和无菌附录的新进展》课程，Ian Thrussell老师谈到FDA最近公布的印度Global Calcium公司483，一共有7页，6条缺陷，其中第一条就占了3页半，主要是讲生产负责人和生产经理如何指导编造和编造记录的。这样的483不常见：生产负责人亲自指示，生产经理亲历亲为，电脑里面还有制定造假计划的Excel。

做一次假可能不难，但系统性的持续作假，且认真细致的制定措施，成本其实不低。为什么企业会做这样费事又不合规的傻事呢？Ian老师谈到两方面见解：1. 质量工作不被重视。这封483多次提到质量部门未能审核，生产部门为所欲为，质量部门形同虚设，注定接出这样的果，不管有没有类似的土壤，企业都应该自查质量部门的话语权和独立性；2. 历史原因，监管要求繁杂、旧产品工艺更新，都可能导致企业做出短视判断，并开始用错误掩盖错误，国内也有类似案例。

我们再和大家回顾一下这封483，希望质量部门能把真实案例变成管理层的有效重视。

这封483是由Teresa I. Navas和Justin A. Boyd两位检查员在2024年7月29日到8月2日在检查Global Calcium公司位于泰米尔纳德邦（Tamil Nadu）的工厂后发出的。这两位检查员都不简单，根据识林483和检查员数据库，Teresa I. Navas最近常和Justin A. Boyd搭档检查印度知名企业（Cipla和Sun），还曾经检查过天宇和华海。 

而Justin A. Boyd更是FDA杀手级检查员，在识林483和检查员数据库有超过50条记录，显示他从2019年开始的过去5年，集中精力在印度检查。不知是幸运还是不幸，这位检查结果超过1/3都是OAI（官方行动指示，即检查不通过）的检查员，因为疫情和非疫情的原因，顶住了美国国会施加给FDA一轮又一轮严查的压力，最近没来中国检查。 

再看这家印度企业：Global Calcium是一家成立于1979年的制药公司，位于印度泰米尔纳德邦的霍苏尔，专注于API，包括精神和眼科药物。公司生产超过150种产品，有超过25个美国FDA的DMF和100个DMF，出口到全球65个国家和地区。2023年预计收入大约56亿印度卢比（合人民币不到5亿），是一家不大但有特色的原料药企业。

再看第一条缺陷：

• Production records do not contain complete information relating to the production and control of each batch.

  生产记录未包含与每批次生产和控制相关的完整信息。

• The Production Head stated that he directed employees to create batch records and supporting records including cleaning records and equipment use logs for activities that did not actually occur in Plant. Plant is intended to be used for the manufacturing of the US market product (b)(4) Injection Grade API

  生产负责人表示，他指示员工编写批次记录和支持性记录，包括工厂没有实际发生的清洁记录和设备使用日志。该工厂用于为美国市场制造(b)(4)产品注射级原料药

• The Plant (b)(4) Manager stated he used Microsoft Excel to generate plans with dates, production start and stop times, sampling dates, and product weights to instruct employees how to create these records for activities that did not occur. Production employees present (b)(4) of Plant (b)(4) participated in the creation of these batch records, cleaning records, and equipment logs for activities that did not occur. Duplicate sets of cleaning records and equipment logs were created for the same time period and document different batches being manufactured on the same equipment, at the same time

  (b)(4)工厂经理表示，他使用Microsoft Excel生成带有日期、生产开始和停止时间、抽样日期和产品重量的计划，并指示员工创建这些未实际发生的活动记录。(b)(4)工厂的(b)(4)生产员工参与创建了这些未发生活动的批记录、清洁记录和设备日志。相同时间段，重复生成了两套清洁记录和设备日志，记录显示不同的批次在同一设备上同时被生产。

• On July 29, 2024, examples of the plans, which were identified by the manager of Plant (b)(4) as being used in the fabrication of batch records for activities that did not occur, were observed in the Plant (b)(4) production office attached to blank batch records. This included plans associated with (b)(4) batches),(b)(4) Powder (b)(4) Batches),(b)(4) Liquid (b)(4) batches), and (b)(4) batch).

  2024年7月29日，在(b)(4)工厂生产办公室发现了由工厂经理用来伪造这些未发生活动的批记录计划的例子，附在空白的批记录上，包括多个液体和粉末批次的计划记录。

• All Microsoft Excel files present on the Plant (b)(4) Manager's computer, where the plans for fabricating batch records were created, were deleted by the Production Head on the evening of July 29, 2024, preventing additional plans that may have been present on the computer from being reviewed during the inspection.

  所有存在于(b)(4)工厂经理电脑上的Microsoft Excel文件，其中包括用于伪造批次记录的计划文件，均于2024年7月29日晚被生产负责人删除。这一行为阻止了检查过程中对可能存储在电脑上的其他计划文件的审查。

• Review of batch records, cleaning records, and equipment use logs for (b)(4) Injection API released for the US market identified the following conflicts that demonstrate the records are not accurate, since at least January of 2023:

  审核放行用于美国市场的(b)(4)注射剂API的批记录、清洁记录和设备使用日志发现了以下冲突，这表明这些记录是不准确的，至少2023年1月以来：
  
  后面是4条涉及到多个批次的批记录、清洁记录和设备使用日志发现重复和冲突的举例，有空可以耐着性子读读。可以想象，你是生产负责人，检查第一天就被发现造假的计划，然后自作聪明的连夜删除文件以毁灭证据，结果被检查员当面一条条指出造假的冲突记录，最终你绷不住，承认是自己指示这样做的，希望这样的画面，不要在中国企业出现。