乳腺癌是全球范围内第二常见的癌症。根据国际癌症研究机构（IARC）统计，超过80%的乳腺癌为雌激素受体阳性（ER+）。近年来，针对ER的蛋白降解疗法已一跃成为重要的乳腺癌治疗模式，得到了业内的广泛看好，也引来罗氏、阿斯利康、辉瑞等大型药企纷纷布局，药明康德亦有幸能为其中的多款疗法进行赋能。今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，对这些已经获批，或近期内有望获批的疗法进行盘点。

口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）疗法

降解ER的小分子药物可以分为两大类，其中一种称为SERD。SERD与ER结合后通过引发ER的结构变化，使得细胞里的E3泛素连接酶能更好地识别ER，并在其表面打上“垃圾”标签，最终使ER被送到细胞的蛋白酶体中降解。

早在2002年，首款SERD药物就获得美国FDA的批准上市，治疗对tamoxifen产生耐药性的ER受体阳性乳腺癌患者。然而它只能通过肌肉注射给药，限制了它与靶点的结合和效力。开发能够口服、疗效更好的SERD药物，便成了业内关注的重要方向。

疗法：Elacestrant

研发公司：Stemline Therapeutics

研发阶段：已获批

在诸多口服SERD药物中，Orserdu（elacestrant）率先撞线，于2023年获得美国FDA的批准。一项3期EMERALD试验显示，与标准治疗相比，elacestrant可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）。此外，在肿瘤具有ESR1突变（会导致耐药）的患者组中，elacestrant也能将患者疾病进展或死亡的风险降低45%（HR=0.55，95% CI：0.39-0.77）。

疗法：Giredestrant（GDC-9545）

研发公司：罗氏

研发阶段：3期临床

Giredestrant具有独特的作用机制，在降解ER之前就可以抑制它的功能，从而更好地抑制其介导的基因表达。在2期临床试验coopERA中，giredestrant与CDK4/6抑制剂palbociclib联用作为新辅助疗法，在治疗早期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者时，与活性对照组相比，可更有效地降低生物标志物Ki67的水平（Ki67的水平昭示了癌细胞的分裂速度）。

疗法：Camizestrant（AZD9833）

研发公司：阿斯利康

研发阶段：3期临床

Camizestrant在2022年2期临床试验的结果显示，与活性对照组相比，在晚期ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，camizestrant可显著减少患者疾病进展或死亡风险。阿斯利康认为camizestrant有望成为未来乳腺癌内分泌疗法的新支柱，目前它在多项3期临床试验中接受检验，治疗早期乳腺癌患者。

疗法：Palazestrant

研发公司：Olema Oncology

研发阶段：3期临床

Palazestrant是一款ER的完全拮抗剂和SERD，能够完全阻断野生型和突变型转移性ER阳性乳腺癌中，由ER驱动的转录活性，展示了良好的抗肿瘤效果。此前公布的1b/2期临床试验结果显示，无论是在ESR1突变型肿瘤还是ESR1野生型肿瘤患者中，都观察到了肿瘤的缓解和持久的疾病稳定（SD）。

疗法：Imlunestrant（LY3484356）

研发公司：礼来

研发阶段：3期临床

Imlunestrant是一款可穿越血脑屏障的SERD药物。它的设计目标是无论ESR1突变状态如何，均能够在整个给药期间持续抑制ER靶点的活性。去年12月公布的临床试验结果显示，imlunestrant作为单药疗法与CDK4/6抑制剂Verzenio（abemaciclib）和芳香酶抑制剂联用，在治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌时达到62%的客观缓解率（ORR）和79%的临床获益率（CBR）。

PROTAC疗法

近年来火热的蛋白降解嵌合体（PROTAC）技术也能用于降解ER。这种双功能分子的一端可与ER结合，另一端与E3泛素连接酶结合，将E3泛素连接酶募集到ER附近，驱动蛋白酶体介导的ER降解。此类疗法有望解决部分ER阳性乳腺癌的耐药性，包括ESR1突变产生的耐药性。

疗法：Vepdegestrant（ARV471）

研发公司：辉瑞/Arvinas

研发阶段：3期临床

2021年，辉瑞与Arvinas达成超20亿美元的研发合作，共同开发这款广受关注的PROTAC疗法。今年5月公布的1b期临床试验结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂palbociclib，在接受过多种前期治疗的局部晚期或转移性ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，达到42%的ORR。两家公司期望这款疗法能成为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性疗法。