Relay Therapeutics今日宣布在研疗法RLY-2608首个人体试验的积极中期数据。数据显示，此前接受过大量治疗，携带PI3Kα突变的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者在接受RLY-2608（600 mg）联合fulvestrant治疗后，表现出具有临床意义的无进展生存期（PFS）。新闻稿指出，RLY-2608是首个针对PI3Kα，具有突变体和异构体（isoform）选择性的别构抑制剂。

在52名接受RP2D且未携带PTEN或AKT共突变的患者中，中位随访时间为7.5个月时：

• 在所有携带PI3Kα突变的患者中，中位无进展生存期为9.2个月。

• 临床获益率（CBR）为57%（CBR定义为完全缓解、部分缓解或至少24周疾病稳定的患者比例）。

• 在30名具有可测量疾病的患者中，三分之一的患者达到部分缓解（PR），客观缓解率ORR为33%（n=10；8例确认，1例在数据截止日期后确认，1例正在治疗中未确认）。

• 近四分之三的患者出现肿瘤缩小（73%；n=22）。

安全性方面，截至数据截止日期，RLY-2608联合fulvestrant在所有剂量水平上共治疗了118名患者，耐受性良好。治疗相关不良事件（TRAEs）主要为低级别，这些事件可控且可逆。安全性结果与突变选择性PI3Kα抑制一致。64名接受RP2D的患者中，TRAE相关的剂量修改率较低，仅有两名患者因TRAEs中止治疗（1级瘙痒；1级恶心、食欲下降）。大多数高血糖为1级，仅有一名患者出现3级高血糖，无4-5级高血糖。仅25%的患者出现3级TRAEs，无4-5级TRAEs。

RLY-2608是Relay Therapeutics开发针对PI3Kα突变体的选择性抑制剂。该激酶是所有癌症中最常出现突变的激酶之一，约在14%的实体瘤患者检测出PI3Kα的致癌突变。传统上，PI3Kα抑制剂的开发聚焦于蛋白的活性位点。然而，这些抑制剂缺乏对突变型PI3Kα的选择性，导致治疗效果欠佳。为了增强PI3Kα抑制剂的选择性，Relay Therapeutics解析了PI3Kα的全长蛋白冷冻电镜结构，以阐明野生型和突变型PI3Kα的构象差异，并利用这些见解支持RLY-2608的设计。