近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在自身免疫性疾病方面取得了一定进展，如系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎性肌病、系统性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、重症肌无力、多发性硬化等。这些疾病的共同点在于发病机制均为B细胞介导，而靶向B细胞或浆细胞的CAR-T细胞疗法也是当前应用于自身免疫性疾病的主流方式。
近日，Nature Reviews Rheumatology发表关于CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病的进展和挑战综述。正如文章所述，虽然针对自身免疫性疾病的CAR-T细胞疗法仍处于早期阶段，但其治疗理念、方法和技术在不断发展，且已在几种不同类型自身免疫性疾病中显示出诱导长期无药物缓解，未来CAR-T细胞疗法将发挥更大治疗潜力，造福广大患者。
CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病，你需要知道这些
CAR-T细胞疗法已经历过几代迭代，目前使用较多的是自体CAR-T细胞疗法。简单来说，可分为7步：
第一步：采集患者血液，分离并去除白细胞；
第二步：T细胞选择和活化；
第三步：将T细胞转导为CAR-T细胞；
第四步：扩增CAR-T细胞；
第五步：清除患者体内淋巴细胞，为输注CAR-T细胞创造合适环境；
第六步：将CAR-T细胞转移到患者体内，相比于治疗恶性肿瘤，治疗自身免疫系统疾病所需的CAR-T细胞会更少，多余的CAR-T细胞可以存储起来，以备未来之需；
第七步：输注CAR-T细胞后密切观察有无并发症，并长期随访观察。
当然，基于CAR的治疗方法在转导、疗法类型等方面可能有所不同，如下图所示，我们可以通过病毒载体（viral vector）、脂质纳米粒（LNP）、CRISPR-Cas9基因编辑（其通常也需要LNP用于细胞递送）的转导方式，将CAR遗传信息引入活化细胞中。此外，除了前面介绍的自体（Autologous）CAR-T细胞疗法，还有同种异体（Allogeneic）CAR-T细胞疗法和体内（In vivo）CAR-T细胞疗法。T细胞是的CAR-T细胞疗法尤为常见的细胞来源，此外，γδ T细胞、自然杀伤（NK）细胞也是细胞来源之一。随着科学技术的进步，不同的疗法也在不断涌现，如嵌合自身抗体受体（CAAR）细胞、嵌合自身抗原T细胞受体（CATCR）细胞和“超级CAR”。B细胞深度耗竭，包括消除自身反应性B细胞克隆，是靶向CD19或BCMA的CAR-T细胞疗法获得成功的先决条件，因此只有真正由B细胞驱动的疾病才能对CAR-T细胞疗法产生应答，这些疾病包括系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病、系统性硬化等。反之，对于缺少致病性B细胞的慢性炎症性疾病，如银屑病、炎症性肠病、脊柱关节炎等，靶向B细胞的CAR-T细胞疗法就不太奏效。不过，这些疾病主要是由于异常T细胞活化和IL-23-IL-17介导的炎症所引起，因此其可能受益于基于细胞的其他治疗策略，如Terg细胞或间充质基质细胞等。此外，近年来发现风湿免疫疾病中的某些疾病，如肉芽肿伴多血管炎、类风湿关节炎和原发性舍格伦综合征等疾病，发病机制也与B细胞密切相关，因此这些疾病也是靶向B细胞的CAR-T细胞疗法的潜在可治疗疾病。目前看来，患有难治型疾病且几乎没有器官损伤，但面临着永久性器官衰竭甚至死亡的高风险人群，似乎能从CAR-T细胞疗法中获得最大益处。但是，CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病“理想”患者的理念也在不断发展和更新。为了能够早干预、早治疗，防止多种药物治疗无效造成永久性器官衰竭，当前CAR-T细胞疗法治疗自身免疫性疾病的部分临床试验，也招募部分仅采用两种或更多免疫抑制治疗方案的患者，而不是等到所有可用的治疗方案均用尽。开始CAR-T细胞疗法前应该评估器官损伤情况，如肾脏活检，目的是尽量精准的记录因自身免疫性疾病引起的终末器官损伤情况，以及评估CAR-T细胞疗法的治疗耐受性。考虑到CAR-T细胞疗法治疗后可能出现的细胞因子释放综合征、免疫细胞相关神经毒性综合征等不良反应，患者在治疗前必须有足够的器官功能储备来应对这些不良反应。若CAR-T细胞疗法不仅能让自身免疫性疾病患者实现长期无药物缓解，且具有良好的安全性特征，那么对于预后不良的疾病，开展早期治疗将成为可能。相反，对于轻中度的自身免疫性疾病患者而言，常规疗法或生物免疫调节药物治疗是更好的选择。对于所有接受CAR-T细胞疗法治疗的患者而言，长期随访监测是至关重要的。美国FDA建议：所有接受细胞疗法治疗的患者应进行15年随访观察，接受终身监测，重点关注细胞因子释放综合征、神经和骨髓毒性、继发恶性肿瘤等。
