今日，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布其与阿斯利康（AstraZeneca）联合开发的重磅抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）获得美国FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗激素受体（HR）阳性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（定义为带有膜染色的IHC 0）不可切除或转移性乳腺癌患者，这些患者接受过两线内分泌疗法治疗其转移性疾病，或在接受一线内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂后6个月内或在接受内分泌辅助疗法后24个月内发生疾病进展。此外，第一三共也同时宣布欧洲药品管理局（EMA）已接受Enhertu新适应症的监管申请，将针对Enhertu作为单药治疗不可切除或转移性HER2低或超低表达成年乳腺癌患者进行评估，这些患者至少接受过一次内分泌疗法治疗转移性疾病。

乳腺癌是最常见的癌症之一，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。据统计，2022年全球确诊乳腺癌病例超过200万，死亡人数超过66.5万。HER2是一种酪氨酸激酶受体生长促进蛋白，在包含乳腺癌等多种类型的肿瘤细胞表面表达。HER2表达水平高（IHC 3+或IHC2+/ISH+）的患者被归类为HER2阳性，并接受HER2靶向疗法治疗，约占所有乳腺癌的15%至20%。在过去，未被归类为HER2阳性的肿瘤被归类为HER2阴性，尽管这些肿瘤中许多仍然带有一定程度的HER2表达。据估计，大约60%至65%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌为HER2低表达，另外25%可能为HER2超低表达肿瘤。目前没有专门针对HER2超低表达患者的靶向疗法获得批准。

这次美国FDA授予BTD以及EMA接受监管申请，主要是基于DESTINY-Breast06试验的积极数据。这是一项全球性、随机、开放标签的3期试验，旨在评估Enhertu（5.4 mg/kg）与研究者选择的化疗对HR阳性、HER2低或超低表达的晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。受试者均未接受过针对晚期或转移性疾病的化疗，并且接受过至少两线内分泌疗法治疗转移性疾病。如果患者在转移性环境中接受过一线内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂，并且在一线治疗后6个月内，或在接受过内分泌辅助疗法后24个月内出现疾病进展，他们也符合入组条件。该试验共招募了866例患者，包含713名HER2低表达，以及153名HER2超低表达患者。

DESTINY-Breast06试验的主要分析显示：

在HER2低表达患者中，与化疗相比，Enhertu通过盲法独立中心审查（BICR）将疾病进展或死亡风险降低了38%（HR=0.62；95% CI：0.51-0.74；p<0.0001）。Enhertu组的中位无进展生存期（PFS）为13.2个月，而化疗组为8.1个月。

在整体试验人群中，Enhertu与化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了37%，中位PFS为13.2个月，而化疗组为8.1个月（HR=0.63；95% CI：0.53-0.75；p<0.0001）。

此外，预定的探索性分析显示，在HER2低表达和HER2超低表达患者中，患者PFS的临床显著改善表现一致。在HER2超低表达患者中，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低了22%，中位PFS为13.2个月，而化疗组为8.3个月（HR=0.78；95% CI：0.50-1.21）。在Enhertu组中观察到13例完全缓解，包括9例HER2低表达患者。在HER2超低表达亚组中，Enhertu组有4例完全缓解，而在化疗组中没有观察到完全缓解。详细数据请见下表：

Enhertu是阿斯利康和第一三共联合开发的ADC疗法。它采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。Enhertu在2019年首次获美国FDA批准，用以治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。今年4月，FDA批准该疗法用于治疗不可切除或转移性HER2阳性实体瘤成年患者，这些患者已接受过先前治疗且缺乏满意的替代治疗选项。之前新闻稿指出，Enhertu是首款具有不限癌种适应症的HER2靶向ADC疗法。

直至目前为止，Enhertu已获得8项BTD，其中4项是针对转移性乳腺癌。除了这次新授予的BTD之外，之前乳腺癌相关的3项BTD分别是针对后线HER2低表达转移性乳腺癌、二线HER2阳性转移性乳腺癌和后线HER2阳性转移性乳腺癌。Enhertu还获得了另外4项BTD，包括针对HER2阳性转移性实体瘤、HER2阳性转移性结直肠癌、HER2突变转移性非小细胞肺癌（NSCLC）和HER2阳性转移性胃癌。

除了共同开发Enhertu，阿斯利康和第一三共也共同开发Trop2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）。美国FDA在这个月接受两家公司所递交该疗法的生物制品许可申请，用于治疗无法切除或转移性HR阳性、HER2阴性乳腺癌成人患者，这些患者已接受过前期全身治疗。

除了与阿斯利康进行合作以外，第一三共也在去年10月与默沙东（MSD）就该公司的三个ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。