近日，默沙东公司在ClinicalTrials.gov上发布了一个新的研究条目。该研究编号为TroFuse-020，是默沙东与科伦生物合作的 sacituzumab tirumotecan（也称为sac-TMT或MK-2870）在大约8个月内进行的第10次全球三期试验。默沙东没有就此停止脚步，据默沙东高管透露，还有一系列关键性试验正在策划中。

显然，这一战略布局的背后，是对即将到来的Keytruda专利到期的应对，以及对《通胀削减法案》（IRA）规定的降价时间的前瞻性考虑。同时，默沙东在ADC领域的发展也受到了业界的广泛关注，尤其是与吉利德和阿斯利康这两家在该领域已经取得显著成就的大型制药公司相比。

sac-TMT作为一种靶向TROP2的ADC，其研发和应用前景备受期待。在这个领域，吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠单抗）作为首个针对TROP2的ADC已于2020年成功上市，而阿斯利康/第一三共制药的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）也展现出巨大的市场潜力，目前正在接受FDA的审查。

根据4月份发表在《自然评论药物发现》上的研究，TROP2是继HER2之后的第二大热门ADC靶点，目前已有16个候选药物在临床开发阶段。

在TROP2领域，吉利德、阿斯利康/第一三共、默沙东，各自有广泛的3期项目正在进行。据统计，这三家巨头共披露了超过30项全球范围的第三阶段试验。随着这些药物的适应症不断拓展以及新临床研究的推进，预计未来三巨头在TROP2靶向治疗领域的竞争将更加激烈。

TROP2是继HER2之后热门的靶点，也是ADC领域可能引发市场热战的必争之地。截至目前，三种TROP2药物都是通过交易获得的。

吉利德是细分赛道“发令枪响”之后首位起跑的选手。通过在2020年以210亿美元收购Immunomedics，吉利德将Trodelvy纳入囊中。同年，阿斯利康向第一三共支付10亿美元，并承诺支付高达50亿美元的额外里程碑款项，获得了datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的联合开发权益。此外，默沙东向科伦支付了4700万美元的预付款，并承诺支付高达13.6亿美元的里程碑款项，在2022年获得了sac-TMT的中国以外权利。

第一三共对TROP2的兴趣源于该蛋白在多种肿瘤类型的癌组织表面过度表达，而在正常细胞上的表达相对较少，这为靶向治疗提供了一个有吸引力的切入点。

继在HER2靶向药物Enhertu上取得显著成功后，阿斯利康决定进一步扩展其在ADC领域的版图，与第一三共合作开发Dato-DXd。TROP2在许多不同的癌症中高度表达，其中包括阿斯利康重点关注的肺癌领域。事实上，在阿斯利康和第一三共迄今为止为Dato-DXd注册的12项第三阶段试验中，有7项是针对非小细胞肺癌（NSCLC）的。

但是，与一直展现积极成果的Enhertu不同，Dato-DXd从一开始就遭遇了挫折。

在对先前治疗过的NSCLC患者进行的TROPION-Lung01试验中，Dato-DXd仅在非鳞状组织学肿瘤中显示出益处，与多西他赛相比，这一亚组中疾病进展或死亡的风险降低了37%。该药物在鳞状癌症中的表现甚至不如化疗。

阿斯利康和第一三共对这一现象给予了高度重视，并迅速做出反应。他们对正在进行的一线治疗、针对PD-L1高表达的NSCLC患者的TROPION-Lung08 III期研究的主要终点进行了调整。现在，该研究的主要终点聚焦于非鳞状肿瘤组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），而非整个试验人群的数据。同时，第一三共也调整了Dato-DXd的内部峰值销售估计，但具体数字保密。值得注意的是，鳞状细胞癌大约占所有NSCLC病例的30%，这一比例的考量对于Dato-DXd的市场潜力和临床开发策略都具有重要意义。

正当阿斯利康和第一三共在NSCLC领域遭遇挑战，努力从鳞状细胞癌的挫折中恢复时，吉利德的Trodelvy在NSCLC战场上也遭遇了不利局面。

今年1月，吉利德宣布其在预处理NSCLC中的EVOKE-01试验未能在其主要终点OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）上取得成功。这项试验是Trodelvy在NSCLC领域的关键研究，其失败对吉利德而言无疑是一个沉重的打击，并导致公司在4月对Trodelvy的资产价值进行了24亿美元的减值。

尽管Trodelvy在三线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）和HR阳性、HER2阴性乳腺癌的3期试验中取得了积极结果，但EVOKE-01的失败以及它最近在二线膀胱癌的3期研究中的挫折，使得一些行业观察家开始质疑Trodelvy作为TROP2领域领导者的地位，甚至将其视为一个弱势竞争者。

然而，吉利德的高管们对TROP2项目的开发持有长远视角，他们将这一过程比作NBA季后赛，认为尽管遭受初步失利，但比赛还远未结束。他们认为，“这只是第一场比赛，我们还有很多其他的事情要继续”。这表明吉利德对Trodelvy及其在TROP2靶向治疗领域的长期潜力仍然抱有信心，并准备继续在这一赛道上与其他竞争者展开竞争。

阿斯利康和默沙东都是肺癌药物开发的领军企业，它们在TROP2 ADC肺癌试验中投入了大量资金，以期在肺癌治疗领域取得新的突破。阿斯利康/第一三共为Dato-DXd开展了7项研究，默沙东也为sac-TMT在NSCLC中进行了5项国际3期试验。

Sac-TMT使用与Trodelvy相同的sacituzumab抗体导向，但与吉利德和阿斯利康/第一三共从二线开始的策略不同，默沙东选择直接进入前线和早期肿瘤治疗。

由于这三种ADC都使用拓扑异构酶I抑制剂作为抗癌有效载荷，这意味着这些药物可能不能一个接一个地使用，因为对有效载荷的继发抗性，这就是为什么包括之前治疗经验患者的试验特别排除了之前接触过拓扑异构酶I化疗的患者。

因此，快速进入早期治疗线，可以避免将来与其他ADC进行头对头试验或在招募患者时遇到困难的风险。

默沙东的sac-TMT肺癌项目非常重视早期和前线研究。在6月启动的TroFuse-023研究中，默沙东正在评估Keytruda和sac-TMT与Keytruda作为一线维持治疗的组合，用于在鳞状NSCLC患者初次对Keytruda和化疗有反应后的维持治疗。

值得注意的是，三种TROP2 ADC都有它们的安全问题。对于Dato-DXd来说，ILD是主要关注点；使用Trodelvy的患者需要处理高比例的腹泻；对于sac-TMT，中性粒细胞减少症是常见副作用。

市场分析师提出了一个看似无害的耐受性信号——口腔炎，这是一种影响口腔黏膜的痛苦炎症。有观点指出，默沙东的维持试验是有风险的，因为口腔炎可能影响依从性，导致大量治疗中断，在早期治疗中，毒性和生活质量是重要的考虑因素。